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American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Sarkoidose ist eine seltene Multisystemerkrankung, die durch die Bildung nicht-verkäsender Granulome gekennzeichnet ist und am häufigsten die Lunge betrifft. Es wird allgemein angenommen, dass die Sarkoidose wahrscheinlich durch ein Zusammenspiel von Umwelt- und genetischen Faktoren verursacht wird. Bislang wurde jedoch kein einziger ursächlicher Umweltfaktor identifiziert. In den letzten Jahren haben Forscher zahlreiche Beweise dafür erbracht, dass es eine genetische Grundlage für die Sarkoidose gibt. Eine familiäre Häufung ist bei Sarkoidose häufig, und in einer Zwillingsstudie wurde eine Erblichkeit von etwa 66 % nachgewiesen (1). In Kandidatengenstudien wurden bereits zahlreiche Risikoloci für Sarkoidose identifiziert (2). Die meisten dieser Ergebnisse waren stark mit spezifischen Krankheitsphänotypen korreliert oder harren der Replikation. Außergewöhnlich starke und konsistente Assoziationen wurden zwischen verschiedenen Sarkoidose-Phänotypen und spezifischen Allelen der DRB1-Region des humanen Leukozytenantigens (HLA) festgestellt (3). Das wichtigste Ergebnis ist der Zusammenhang zwischen HLA-DRB1*0301 und dem Löfgren-Syndrom, einer akuten, selbstremittierenden Form der Sarkoidose mit saisonaler Häufigkeit. DRB1 ist stark polymorph, und andere DRB1-Allele wurden mit chronischen Formen der Sarkoidose in Verbindung gebracht. Daher geht man davon aus, dass es sich bei der Sarkoidose, wie bei vielen komplexen Erkrankungen, um eine heterogene Gruppe von Krankheiten mit unterschiedlichen Auslösern und genetischen Profilen in phänotypisch unterschiedlichen Patientenpopulationen handelt.

In dieser Ausgabe des Journals berichten Fischer und Kollegen (S. 877-885) über die Entdeckung eines neuartigen Sarkoidose-Risikolocus auf Chromosom 11q13.1 in sechs unabhängigen europäischen Kohorten (4).

Der Artikel von Fischer und Kollegen hat zwei herausragende Ergebnisse. Erstens ist der Locus auf 11q13.1 mit einem Risiko für die Entwicklung einer Sarkoidose sensu lato verbunden. Die Stratifizierung ihrer Kohorte in Patienten mit chronischer Sarkoidose oder einem ihrer klinischen Subtypen, dem Löfgren-Syndrom, hatte keinen Einfluss auf das Ergebnis der Analyse. Dieses Ergebnis zeigt, dass die heterogenen Phänotypen der Sarkoidose einen Teil ihres genetischen Hintergrunds und ihrer Pathogenese gemeinsam haben.

Zweitens hat das Ergebnis noch weitere Auswirkungen, da der Risikolocus bei 11q13.1 auch bei Morbus Crohn (CD), Psoriasis, Alopecia areata und Lepra identifiziert wurde – einer vielfältigen Gruppe von immunregulierten Erkrankungen ohne große Überschneidungen bei der klinischen Präsentation oder Ätiologie. Bei Sarkoidose, CD und Lepra können nicht-kaseinierende Granulome ein charakteristischer Befund sein. Die Granulombildung bei Lepra wird durch eine Infektion mit Mycobacterium leprae verursacht. Alopezie hingegen ist eine nicht-granulomatöse Erkrankung, die stark mit Autoantigenen assoziiert ist. Die Ätiologie sowohl der CD als auch der Sarkoidose ist nach wie vor unbekannt. Epitope spezifischer Mycobacterium-Spezies wurden bei Patienten gefunden und stehen im Verdacht, Auslöser zu sein, aber beide Krankheiten wurden auch oft als Autoimmunerkrankungen angesehen, obwohl Autoantigene nie entdeckt wurden.

Der neu entdeckte Risikolocus ist daher wahrscheinlich nicht mit dem Umweltauslöser oder der granulomatösen Reaktion bei der Sarkoidose verbunden, sondern muss an einer allgemeinen Prädisposition für eine veränderte immunvermittelte Entzündungsreaktion beteiligt sein.

Gegenwärtig gibt es fünf deutsche genomweite Assoziationsstudien (GWAS) für Sarkoidose, die von mehr oder weniger der gleichen Forschergruppe mit weitgehend den gleichen Patientenkohorten zur Identifizierung, Validierung und Replikation von Risikoallelen durchgeführt wurden (Tabelle 1). Die Unterschiede zwischen den Studien betreffen die drei verschiedenen Arten von Genotypisierungs-Arrays, die Art der Analyse und, im Falle des Berichts über den Locus 10p12.2, die Hinzufügung einer Kohorte von Patienten mit Morbus Crohn zur Identifizierung des Risikolocus. In jeder Studie konnten verschiedene Risikoloci für Sarkoidose identifiziert werden, da sich die Inhalte der Arrays nicht überschnitten. Die aktuelle Studie von Fischer und Kollegen repliziert alle zuvor in Deutschland gefundenen Assoziationen, wie es bei guter genomischer Abdeckung und überlappenden Populationen zu erwarten wäre.

TABELLE 1. GENOMWEITE ASSOZIATIONSSTUDIEN FÜR SARCOIDOSIS

Franke und Kollegen, 2008 (9)* Hofmann und Kollegen, 2008 (10) Hofmann und Kollegen, 2011 (11) Fischer und Kollegen, 2012 (4) Adrianto und Kollegen, 2012 (7) Hofmann und Kollegen, 2012 (12)
Array Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5.0 Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Illumina HumanOmni1-Quad array Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0
SNPs auf Array 116,204 440,794 116,204 906, 600 1,140,419 906,600
SNPs in Analyse 83.360 375.771 97.088 1.294.967† 657.350-864.829 677,619
Bevölkerung Deutsche Deutsche Deutsche AA und EA Deutsch
On array 398 ca + 394 ctr 499 ca + 490 ctr 381 ca + 392 ctr 564 ca + 1,575 ctr AA: 818 ca + 1,088 ctr 637 ca + 1,233 ctr
EA: 518 ca + 379 ctr
Validierung, Replikation und Feinkartierung‡ 657 ca + 1.091 ctr 267 ca 1649 ca + 1.832 ctr 1582 ca + 1.783 ctr Europaweite Kohorte: 935 ca + 2.564 ctr 1489 ca + 2.137 ctr 303 ca + 281 ctr301 Tschechische Trios: 267 ca + 330 ctr Schwedisch: 1.066 ca + 940 ctr AA: 455 ca + 577 ctrEA: 442 ca + 339 ctr + 1.945 extra ctr 1.664 ca + 2.932 ctr 303 ca + 281 ctr Tschechisch: 267 ca + 330 ctr Schwedisch: 1.066 ca + 940 ctr
Risikolocus 10p12.2 10q22.3 6p12.1 11q13.1 6p21.3 12q13.3-q14.1
SNP rs1398024 Rs2789679 rs1048441 rs479777 rs715299‡ rs1050045§
OR 0.81 Trägerschaft seltenes Allel 0,60 Trägerschaft seltenes Allel 1,24-1,72 allele seltenes Allel 0,67-0.79 allelisches seltenes Allel AA: 1,30-1,52 allelisches seltenes Allel 1,05-1,41 allelisches seltenes Allel
EA: 1.14 Allele seltenes Allel
Gen‖ C10ORF67 ANXA11 BAG2, C6ORF65, KIAA1586, ZNF451, RAB23 KCNK4, PRDX5, PCLB3, CCDC88B NOTCH4 OS9, AGAP2, TSPAN31, CDK4, MARCH9, CYP27B1, METTL1, FAM119B

Definition der Abkürzungen: AA = Afroamerikaner; ca = Sarkoidosefälle; ctr = Kontrollen; EA = Europäischer Amerikaner; OR = Odds Ratio; SNP = Einzelnukleotid-Polymorphismus.

*Gepoolte Analyse von Sarkoidose- und Morbus-Crohn-Kohorten.

†Durch Imputation.

‡Deutsch, sofern nicht anders beschrieben.

§Bei EA wurde keine genomweite Signifikanz erreicht.

‖Die meisten verdächtigen Gene sind fett gedruckt.

Besonders bemerkenswert ist, dass alle berichteten genomweiten Assoziationen mit anderen immunregulierten Erkrankungen gemeinsam sind. Dies stellt die Sarkoidose in eine vielfältige Gruppe von Autoimmun- und verwandten Krankheiten, die aus zahlreichen extrem seltenen und weit verbreiteten Erkrankungen wie Diabetes mellitus, rheumatoider Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen besteht. Diese Gruppe von Erkrankungen wird durch eine familiäre Häufung und ein erhöhtes familiäres Risiko assoziiert, ohne dass ein eindeutiges Vererbungsmuster vorliegt (5). Darüber hinaus ist die Entwicklung einer Lungenfibrose eine schwächende und oft tödliche Komplikation vieler systemischer Erkrankungen dieser Gruppe.

Initiativen zur Integration der riesigen Menge an genetischen Informationen für diese Krankheiten und zur Suche nach gemeinsamen genetisch prädisponierenden Loci sind rar. In einem kürzlich unternommenen Versuch von Cotsapas und Mitarbeitern (6) wurden die GWAS-Ergebnisse bei sieben verwandten Krankheiten verglichen: Zöliakie, Morbus Crohn, Multiple Sklerose, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes und Typ-1-Diabetes. Sie fanden heraus, dass über 40 % der Risikoallele für immunvermittelte Krankheiten mit mehreren – aber nicht allen – immunvermittelten Krankheiten assoziiert sind und dass verschiedene Gruppen von interagierenden Proteinen in der Nähe von Allelen kodiert werden, die Träger für dieselben Untergruppen von Krankheiten prädisponieren. Solche Studien helfen uns bei der Identifizierung von Markerloci, der damit verbundenen Pathogenese und möglichen therapeutischen Zielen. Die klinische Anwendung, z. B. durch die Bestimmung des individuellen genetischen Risikos für die Entwicklung von Krankheiten, liegt jedoch noch in weiter Ferne.

Eine Einschränkung der aktuellen GWAS ist, dass sie nur in europäischen Kohorten angewendet wurde. Während Europäer am häufigsten an einer selbstlimitierenden oder leichten Sarkoidose leiden, sind Afroamerikaner sowohl häufiger betroffen als auch schwerer erkrankt. Bei Asiaten hingegen ist die Sarkoidose selten, aber extrapulmonale Manifestationen, oft mit Beteiligung des Herzens oder der Augen, sind bei den Patienten häufig. Unmittelbar nach dem aktuellen Bericht von Fischer und Mitarbeitern wurde jedoch die erste Assoziationsstudie mit Afroamerikanern veröffentlicht (7). Die Hauptassoziationen wurden in der HLA-Region gefunden. Und obwohl die Region für ihr umfassendes Kopplungsungleichgewicht bekannt ist, zeigten umfangreiche Analysen, dass verschiedene Allele, z. B. NOTCH4, in dieser Population ein unabhängiges Risiko für die Entwicklung von Sarkoidose mit sich bringen. Neben der afroamerikanischen Kohorte untersuchten Adrianto und Kollegen auch eine europäisch-amerikanische Kohorte, wobei sich zeigte, dass einige HLA-Risikoloci gemeinsam genutzt wurden, während andere ethnisch spezifisch waren. Die Risikoloci ANXA11 und 12q13.3-q14.1 wurden sowohl in der afroamerikanischen als auch in der europäischamerikanischen Kohorte repliziert, während RAB23 nur bei Afroamerikanern gefunden wurde. Der aktuelle Befund von Fischer und Kollegen, CCDC88B, und der Risikolocus C10ORF67 wurden jedoch in keiner der beiden amerikanischen Kohorten unter den SNPs gefunden, die ein mit einem P < 1 × 10-4 assoziiertes Risiko verleihen.

Sarkoidose ist bekanntlich eine heterogene Erkrankung. Die Unterschiede zwischen den Ergebnissen der europäischen und der amerikanischen GWAS könnten durch unterschiedliche Einschlusskriterien für die Fälle verursacht worden sein. In der Studie von Fischer und Mitarbeitern litten alle Sarkoidose-Patienten an einer Lungenerkrankung; in der amerikanischen Studie war eine pulmonale Beteiligung jedoch nicht zwingend erforderlich, um in die Studie aufgenommen zu werden. Darüber hinaus war für die Aufnahme in die sogenannte ACCESS-Population (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis), die von Adrianto und Kollegen verwendet wurde, eine durch Biopsie nachgewiesene Erkrankung erforderlich, was dazu führte, dass nur 1 % der Fälle mit akuter Erkrankung aufgenommen wurden.

Alle GWAS stimmen darin überein, dass Risikoloci nicht bei allen Patienten vorhanden sind und dass das erhöhte Risiko für Träger gering ist. Mit Ausnahme von HLA können die derzeitigen Risikoloci bei Sarkoidose die hohe Heritabilität nicht erklären und sind nicht in der Lage, Risikopersonen zu identifizieren, die Diagnose zu unterstützen oder die Prognose in der klinischen Praxis vorherzusagen. Die Tendenz, größere Kohorten zu analysieren oder Metaanalysen durchzuführen, wird diese Probleme nicht sofort lösen, denn mit zunehmender Anzahl an Kohorten wird man die statistische Macht haben, auch kleinere Risiken zu entdecken. Größere Kohorten in Verbindung mit einer umfassenden Phänotypisierung der Krankheit werden jedoch den Nachweis bestimmter Gene ermöglichen, die am Fortschreiten der Krankheit und an der Organbeteiligung beteiligt sind. Daher wäre eine Metaanalyse der Array-Ergebnisse der europäischen und amerikanischen Kohorten ein logischer nächster Schritt.

Darüber hinaus erhöhen große Kohorten auch die Macht, „nicht assoziierte Allele“ zu entdecken, und im Hinblick auf die Gruppe der immunregulierten Krankheiten sind diese sogenannten „negativen Befunde“ von besonderem Interesse. Negative Befunde ermöglichen eine Unterscheidung zwischen den an bestimmten Krankheitsgruppen beteiligten Signalwegen, z. B. bei granulomatösen und nicht granulomatösen Erkrankungen.

Eine weitere Komplikation beim Verständnis der Genetik der Sarkoidose ist die fehlende Erblichkeit: der mögliche Beitrag von Varianten mit niedriger Minor-Allel-Häufigkeit (MAF), definiert als etwa 0,5 % < MAF < 5 %, oder von seltenen Varianten (MAF < 0,5 %) (8). Solche Varianten sind nicht häufig genug, um von den derzeitigen GWA-Genotypisierungs-Arrays erfasst zu werden, und sie haben auch keine ausreichend großen Auswirkungen, um durch klassische Kopplungsanalysen in Familienstudien entdeckt zu werden. Bei bescheidenen Effektgrößen können Assoziationstests zusammengesetzte Tests der gesamten „Mutationslast“ erfordern, bei denen die Häufigkeiten von Mutationen mit potenziell ähnlicher funktioneller Wirkung in Fällen und Kontrollen verglichen werden. Solche Varianten mit geringer Häufigkeit könnten beträchtliche Effektstärken haben, ohne klare Mendelsche Vererbungsmuster zu zeigen.

Es ist offensichtlich, dass die Sarkoidose eine von vielen immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen mit einer komplexen Ätiologie ist, die mit den Auswirkungen mehrerer Gene und Umweltfaktoren verbunden ist. Künftige GWAS sollten sich auf Metaanalysen und die Phänotypisierung der Krankheit konzentrieren und vorzugsweise verschiedene ethnische Gruppen einbeziehen.

Sektion:

Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, Thomsen SF. Vererbung bei Sarkoidose: eine registry-basierte Zwillingsstudie. Thorax 2008;63:894-896.

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