Articles

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Sarkoidóza je vzácné multisystémové onemocnění charakterizované tvorbou nekaseifikujících granulomů, které nejčastěji postihuje plíce. Obecně se předpokládá, že sarkoidóza je pravděpodobně výsledkem souhry environmentálních a genetických faktorů. Dosud však nebyl identifikován jediný příčinný faktor z prostředí. V posledních několika letech poskytli vědci dostatek důkazů o tom, že sarkoidóza má genetický základ. U sarkoidózy je běžné rodinné seskupení a ve studii dvojčat byla prokázána dědičnost přibližně 66 % (1). Již dříve byla ve studiích kandidátních genů identifikována řada rizikových lokusů pro sarkoidózu (2). Většina těchto nálezů byla silně korelována se specifickými fenotypy onemocnění nebo čekala na replikaci. Byly zaznamenány výjimečně silné a konzistentní asociace mezi různými fenotypy sarkoidózy a specifickými alelami oblasti DRB1 lidského leukocytárního antigenu (HLA) (3). Nejvýznamnější je zjištění mezi HLA-DRB1*0301 a Löfgrenovým syndromem, akutní, samoremitující formou sarkoidózy se sezónním výskytem. DRB1 je vysoce polymorfní a jiné alely DRB1 byly spojeny s chronickými formami sarkoidózy. Proto se má za to, že stejně jako mnoho jiných komplexních onemocnění je i sarkoidóza heterogenní skupinou chorob s různými spouštěči a genetickými profily ve fenotypově odlišných populacích pacientů.

V tomto čísle časopisu Fischer a spolupracovníci (str. 877-885) uvádějí nálezy nového rizikového lokusu sarkoidózy na chromozomu 11q13.1 v šesti nezávislých evropských kohortách (4).

Článek Fischera a spolupracovníků má dvě významná zjištění. Za prvé, lokus na 11q13.1 představuje riziko vzniku sarkoidózy sensu lato. Stratifikace jejich souboru na pacienty s chronickou sarkoidózou nebo jedním z jejích klinických podtypů, Löfgrenovým syndromem, neměla na výsledek analýzy vliv. Tento výsledek ukazuje, že heterogenní fenotypy sarkoidózy sdílejí část svého genetického pozadí a patogeneze.

Druhé, toto zjištění má ještě další důsledky, protože rizikový lokus na 11q13.1 byl identifikován také u Crohnovy choroby (CD), psoriázy, alopecia areata a lepry – rozmanité skupiny poruch regulovaných imunitním systémem bez velkého překrývání klinického obrazu nebo etiologie. U sarkoidózy, CD a lepry mohou být charakteristickým nálezem nekaseifikující granulomy. Tvorba granulomů u lepry je způsobena infekcí Mycobacterium leprae. Naproti tomu alopecie je negranulomatózní onemocnění silně spojené s autoantigeny. Etiologie CD i sarkoidózy zůstává neznámá. U pacientů byly nalezeny epitopy specifických druhů mykobakterií, které jsou podezřelými spouštěči, ale obě onemocnění byla také často považována za autoimunitní poruchy, ačkoli autoantigeny nebyly nikdy objeveny.

Nově objevený rizikový lokus tedy pravděpodobně nesouvisí se spouštěčem v prostředí nebo s granulomatózní reakcí u sarkoidózy, ale musí se podílet na obecné predispozici ke změněné imunomediované zánětlivé reakci.

V současné době je pro sarkoidózu hlášeno pět německých celogenomových asociačních studií (GWAS) prováděných víceméně stejnou skupinou výzkumníků s převážně stejnými kohortami pacientů za účelem identifikace, validace a replikace rizikových alel (tabulka 1). Rozdíly mezi studiemi se týkají tří různých druhů genotypovacích polí, typu analýzy a v případě zprávy o lokusu 10p12.2 přidání kohorty pacientů s Crohnovou chorobou pro identifikaci rizikových lokusů. V každé studii bylo možné identifikovat různé rizikové lokusy pro sarkoidózu díky nepřekrývajícímu se obsahu matic. Současná studie Fischera a kolegů replikuje všechny dříve zjištěné německé asociace, jak by se dalo očekávat při dobrém genomovém pokrytí a překrývajících se populacích.

.

.

Tabulka 1. STUDIE GENOMOVÝCH ASOCIACÍ PRO SARCOIDÓZU

Franke a kol. 2008 (9)* Hofmann a kol. 2008 (10) Hofmann a kol. 2011 (11) Fischer a kol, 2012 (4) Adrianto and Colleagues, 2012 (7) Hofmann and Colleagues, 2012 (12)
Mřížka Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5. (4) Hofmann a kol.0 Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Illumina HumanOmni1-Quad array Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0
SNP na poli 116 204 440 794 116 204 906, 600 1 140 419 906,600
SNP v analýze 83 360 375 771 97 088 1 294 967† 657 350-864 829 677,619
Populace Německá Německá Německá Německá AA a EA Němec
Na poli 398 ca + 394 ctr 499 ca + 490 ctr 381 ca + 392 ctr 564 ca + 1,575 ctr AA: 818 ca + 1 088 ctr 637 ca + 1 233 ctr
EA: 518 ca + 379 ctr
Validace, replikace a jemné mapování‡ 657 ca + 1 091 ctr 267 ca 1649 ca + 1 832 ctr 1582 ca + 1 783 ctr Celoevropská kohorta: 935 ca + 2 564 ctr 1489 ca + 2 137 ctr 303 ca + 281 ctr301 České trio: 267 ca + 330 ctr Švédština: 1 066 ca + 940 ctr AA: 455 ca + 577 ctrEA: 442 ca + 339 ctr + 1 945 extra ctr 1 664 ca + 2 932 ctr 303 ca + 281 ctr Čeština: 267 ca + 330 ctr Švédština: 1 066 ca + 940 ctr
Risk Locus 10p12.2 10q22.3 6p12.1 11q13.1 6p21.3 12q13.3-q14.1
SNP rs1398024 Rs2789679 rs1048441 rs479777 rs715299‡ rs1050045§
NEBO 0.81 nosičství vzácná alela 0,60 nosičství vzácná alela 1,24-1,72 alelická vzácná alela 0,67-0.79 alelická vzácná alela AA: 1,30-1,52 alelická vzácná alela 1,05-1,41 alelická vzácná alela
EA: 1.14 alelických vzácných alel
Gene‖ C10ORF67 ANXA11 BAG2, C6ORF65, KIAA1586, ZNF451, RAB23 KCNK4, PRDX5, PCLB3, CCDC88B NOTCH4 OS9, AGAP2, TSPAN31, CDK4, MARCH9, CYP27B1, METTL1, FAM119B

Definice zkratek: AA = Afroameričan; ca = případy sarkoidózy; ctr = kontroly; EA = Evropan; OR = poměr šancí; SNP = jednonukleotidový polymorfismus.

*Souhrnná analýza kohort sarkoidózy a Crohnovy choroby.

†Při imputaci.

‡Němčina, pokud není popsáno jinak.

§Neprošly celogenomovou významností v EA.

‖Většina podezřelých genů tučně.

Pozoruhodné je, že všechny uváděné celogenomové asociace jsou společné s jinými imunoregulačními poruchami. To řadí sarkoidózu do rozmanité skupiny autoimunitních a příbuzných onemocnění, kterou tvoří řada extrémně vzácných i široce rozšířených poruch, jako je diabetes mellitus, revmatoidní artritida a zánětlivá střevní onemocnění. Tato skupina poruch je spojena prostřednictvím rodinného seskupení a zvýšeného rodinného rizika bez jasně daných vzorců dědičnosti (5). Rozvoj plicní fibrózy je navíc vysilující a často fatální komplikací mnoha systémových poruch v této skupině.

Iniciativ na integraci obrovského množství genetických informací u těchto onemocnění a hledání společných geneticky predisponujících lokusů je málo. V nedávném pokusu Cotsapase a spolupracovníků (6) byly porovnány výsledky GWAS u sedmi příbuzných onemocnění: celiakie, Crohnova choroba, roztroušená skleróza, psoriáza, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes a diabetes 1. typu. Zjistili, že více než 40 % rizikových alel pro imunitně podmíněná onemocnění je spojeno s více – ale ne se všemi – imunitně podmíněnými onemocněními a že v blízkosti alel, které predisponují nositele ke stejným podskupinám onemocnění, jsou kódovány odlišné skupiny interagujících proteinů. Tyto studie nám pomáhají k identifikaci markerových lokusů, související patogeneze a možných terapeutických cílů. Ke klinickému využití, například stanovením genetického rizika vzniku onemocnění u jednotlivce, je však ještě daleko.

Omezením současné studie GWAS je, že byla použita pouze na evropských kohortách. Zatímco Evropané trpí nejčastěji sebeomezující nebo mírnou sarkoidózou, Afroameričané jsou jednak častěji postiženi, jednak trpí závažnějším onemocněním. Naproti tomu u Asiatů je sarkoidóza vzácná, ale u pacientů jsou časté mimoplicní projevy, často postihující srdce nebo oči. Hned po aktuální zprávě Fischera a spolupracovníků však byla publikována první asociační studie zahrnující Afroameričany (7). Hlavní asociace byly nalezeny v oblasti HLA. A přestože je tato oblast známá svou vyčerpávající vazebnou nerovnováhou, rozsáhlá analýza ukázala, že různé alely, například NOTCH4, poskytovaly v této populaci nezávislé riziko vzniku sarkoidózy. Kromě kohorty Afroameričanů studovali Adrianto a jeho kolegové také kohortu Evropanů, která ukázala, že některé rizikové lokusy HLA jsou společné, zatímco jiné jsou etnicky specifické. Rizikové lokusy ANXA11 a 12q13.3-q14.1 byly replikovány v kohortách Afroameričanů i Evropanů, zatímco RAB23 byl nalezen pouze u Afroameričanů. Současný nález Fischera a kolegů, CCDC88B a rizikový lokus C10ORF67 však nebyly nalezeny mezi SNP propůjčujícími riziko spojené s P < 1 × 10-4 v žádné z amerických kohort.

Sarkoidóza je známá jako heterogenní onemocnění. Rozdíly mezi výsledky evropské a americké GWAS mohly být způsobeny rozdíly v kritériích pro zařazení případů. Ve studii Fischera a spolupracovníků trpěli všichni pacienti se sarkoidózou plicním onemocněním; v americké studii však plicní postižení nebylo pro zařazení povinné. Navíc zařazení do takzvané ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) populace použité Adrianto a spolupracovníky vyžadovalo biopticky prokázané onemocnění a vedlo k zařazení pouze 1 % případů s akutním onemocněním.

Všechny GWAS se shodují, že rizikové lokusy nejsou přítomny u všech pacientů a že zvýšené riziko pro nositele je nízké. S výjimkou HLA nemohou současné rizikové lokusy u sarkoidózy vysvětlit vysokou dědičnost a nemohou identifikovat rizikové jedince, pomoci při diagnostice nebo předpovědět prognózu v klinické praxi. Tendence analyzovat větší kohorty nebo provádět metaanalýzy tyto problémy hned tak nevyřeší, protože s rostoucím počtem bude mít člověk statistickou sílu odhalit i menší rizika. Větší kohorty spolu s rozsáhlou fenotypizací onemocnění však umožní odhalit konkrétní geny podílející se na progresi onemocnění a orgánovém postižení. Logickým dalším krokem by proto byla metaanalýza výsledků array evropských a amerických kohort.

Velké kohorty navíc zvýší i sílu detekce „nesouvisejících alel“ a s ohledem na skupinu imunoregulačních onemocnění jsou tyto tzv. negativní nálezy zvláště zajímavé. Negativní nálezy umožní rozlišit dráhy zapojené do specifických skupin onemocnění, například u granulomatózních versus negranulomatózních onemocnění.

Další komplikací v pochopení genetiky sarkoidózy je chybějící dědičnost: možný příspěvek variant s nízkou frekvencí minoritních alel (MAF), definovaných jako zhruba 0,5 % < MAF < 5 %, nebo vzácných variant (MAF < 0,5 %) (8). Takové varianty nejsou dostatečně časté, aby byly zachyceny současnými genotypovacími maticemi GWA, ani nenesou dostatečně velkou velikost účinku, aby byly detekovány klasickou analýzou vazeb v rodinných studiích. V případě malých velikostí účinku může asociační testování vyžadovat složené testy celkové „mutační zátěže“, které porovnávají frekvence mutací s potenciálně podobným funkčním účinkem u případů a kontrol. Takové nízkofrekvenční varianty by mohly mít značnou velikost účinku, aniž by vykazovaly jasné mendelovské vzorce dědičnosti.

Je zřejmé, že sarkoidóza je jedním z mnoha imunomediovaných zánětlivých onemocnění s komplexní etiologií, která je spojena s působením více genů a faktorů prostředí. GWAS by se v budoucnu měly zaměřit na metaanalýzu, fenotypizaci onemocnění a pokud možno zahrnovat různé etnické skupiny.

Sekce:

Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, Thomsen SF. Dědičnost u sarkoidózy: studie dvojčat založená na registru. Thorax 2008;63:894-896.

Crossref, Medline, Google Scholar
Grutters JC, Drent M, van Den Bosch JMM. Sarkoidóza. In: du Bois RM, Richeldi L, editoři. Intersticiální plicní onemocnění. Monografie Evropské respirační společnosti. Vol. 46. Sheffield, UK: European Respiratory Society Journals; 2009. s. 126-154.
Grunewald J. Review: Role genetiky v náchylnosti a výsledcích sarkoidózy. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:380-389.

Crossref, Medline, Google Scholar
Fischer A, Schmid B, Ellinghaus D, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Lipinski S, Rosenstiel P, Zissel G, Höhne K a další. Nový rizikový lokus sarkoidózy pro Evropany na chromozomu 11q13.1. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:877-885.

Abstract, Medline, Google Scholar
Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Familial association between type 1 diabetes and other autoimmune and related diseases. Diabetologia 2009;52:1820–1828.

Crossref, Medline, Google Scholar
Cotsapas C, Voight BF, Rossin E, Lage K, Neale BM, Wallace C, Abecasis GR, Barrett JC, Behrens T, Cho J, et al.; FOCiS Network of Consortia. Pervasivní sdílení genetických účinků u autoimunitních onemocnění. PLoS Genet 2011;7:e1002254.

Crossref, Medline, Google Scholar
Adrianto I, Lin CP, Hale JJ, Levin AM, Datta I, Parker R, Adler A, Kelly JA, Kaufman KM, Lessard CJ a další. Genome-wide association study of African and European Americans implicates multiple shared and ethnic specific loci in sarcoidosis susceptibility. PLoS ONE 2012;7:e43907.

Crossref, Medline, Google Scholar
Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, McCarthy MI, Ramos EM, Cardon LR, Chakravarti A, et al.. Hledání chybějící dědičnosti komplexních onemocnění. Nature 2009;461:747-753.

Crossref, Medline, Google Scholar
Franke A, Fischer A, Nothnagel M, Becker C, Grabe N, Till A, Lu T, Müller-Quernheim J, Wittig M, Hermann A, et al.. Celogenomová asociační analýza u sarkoidózy a Crohnovy choroby odhaluje společný lokus náchylnosti na 10p12.2. Gastroenterology 2008;135:1207–1215.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Franke A, Fischer A, Jacobs G, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Müller-Quernheim J, Krawczak M, Rosenstiel P a další. Celogenomová asociační studie identifikuje ANXA11 jako nový lokus náchylnosti k sarkoidóze. Nat Genet 2008;40:1103-1106.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Till A, Müller-Quernheim J, Häsler R, Franke A, Gäde KI, Schaarschmidt H, Rosenstiel P, Nebel A, et al..; GenPhenReSa Consortium. Celogenomová asociační studie odhaluje důkaz asociace se sarkoidózou v oblasti 6p12.1. Eur Respir J 2011;38:1127-1135.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Nothnagel M, Jacobs G, Schmid B, Wittig M, Franke A, Gaede KI, Schürmann M, Petrek M a další. Celogenomová asociační analýza odhalila 12q13.3-q14.1 jako nový rizikový lokus pro sarkoidózu. Eur Respir J (v tisku)

.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.