Articles

Pacient s typickým karcinoidem původně diagnostikovaným jako neuroendokrinní karcinom vysokého stupně

Body z praxe

  • Diagnostika a klasifikace neuroendokrinních nádorů (NET) je náročná.

  • Patologická klasifikace hrudních NET by měla zahrnovat posouzení jak míry proliferace (Ki-67 a mitózy), tak diferenciace buněk (dobře, středně nebo špatně diferencované).

  • Popisujeme případ hrudního NET, který byl nejprve chybně diagnostikován jako neuroendokrinní karcinom vysokého stupně, přičemž při klasifikaci nebyla provedena analýza Ki-67, což vedlo k tomu, že pacient byl zbytečně léčen agresivní chemoterapií.

  • Standardní léčba první linie high-grade neuroendokrinního karcinomu spočívá v chemoterapii.

  • Slabá odpověď na chemoterapii vedla k rediagnostikování tohoto nádoru jako typického karcinoidu.

  • Chemoterapie se u typických karcinoidů nedoporučuje, pokud neexistují jiné proveditelné možnosti léčby.

  • Současná léčebná doporučení doporučují everolimus jako léčbu první volby u pokročilých a progredujících hrudních karcinoidů.

  • Tento případ poukazuje na význam přesné počáteční diagnózy pro optimální výběr léčby.

Neuroendokrinní nádory (NET) jsou heterogenní skupinou vzácných malignit vznikajících z neuroendokrinních buněk, přičemž přibližně 25 % NET má původ v dýchacích cestách . NET plic lze podle kritérií WHO rozdělit do čtyř podtypů: typické karcinoidy (TC); atypické karcinoidy (AC); velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (LCNEC) a malobuněčný karcinom plic (SCLC), a to na základě histologických diagnostických kritérií, mezi něž patří: velikost buněk; morfologie buněk; mitotický index; architektonický růst a nekróza .

Dvěma klíčovými charakteristikami, které pomáhají rozlišit podtypy NET plic a pomáhají při rozhodování o léčbě, jsou stupeň agresivity (mitotická rychlost a proliferační index Ki-67) a rozsah nekrózy . TC a AC jsou dobře diferencované plicní NET nízkého nebo středního stupně. TC jsou definovány jako nádory o velikosti 0,5 cm nebo více, s méně než dvěma mitózami na 2 mm2 životaschopné plochy nádoru a bez nekrózy, zatímco AC charakteristicky vykazují 2-10 mitóz na 2 mm2 s fokální nekrózou . LCNEC a SCLC jsou špatně diferencované NET plic vysokého stupně, oba vykazují vysoký počet mitóz, více než deset na 2 mm2 , a rozsáhlé nekrózy . LCNEC a SCLC se od sebe odlišují především na základě velikosti buněk a dalších cytologických znaků . Zatímco užitečnost Ki-67 pro odlišení TC od AC není dosud stanovena, je užitečným markerem pro odlišení karcinoidů od LCNEC a SCLC, protože míra proliferace je u těchto nádorů ve srovnání s karcinoidy velmi vysoká .

Klasifikační systém WHO pro podtypy plicních NET se nejlépe aplikuje na správně zpracované a optimálně fixované chirurgické vzorky . Jemné rozdíly mohou znesnadnit histopatologickou klasifikaci, zejména u malých biopsií nebo vzorků získaných aspirační cytologií tenkou jehlou nebo v důsledku chyb při manipulaci se vzorky/procedurálních chyb . Kromě toho se míra proliferace buněk NET může v různých oblastech téhož nádoru lišit . Mitotická rychlost a index Ki-67 se také mohou lišit; například mitotická rychlost může ukazovat na nádor nízkého stupně, zatímco index Ki-67 na nádor vyššího stupně . Obecně je klasifikace NET založena na nejagresivnějším (vysoce proliferativním) místě nebo ukazateli nádoru.

Správná histologická klasifikace pokročilých plicních NET při stanovení diagnózy má zásadní význam pro rozhodování o léčbě. Standardní léčba první linie SCLC a LCNEC spočívá v chemoterapii, přičemž pro SCLC se doporučuje cisplatina nebo karboplatina v kombinaci s etoposidem . Chemoterapie se však u plicních karcinoidů nedoporučuje, pokud neexistují jiné proveditelné možnosti léčby, a může být zvažována pouze u pokročilých, agresivních AC (vysoce proliferující karcinoidy) . U pokročilých, progresivních karcinoidů se jako léčba první volby doporučuje everolimus, pokud nelze zvážit analoga somatostatinu (oktreotid s dlouhodobým opakovaným účinkem nebo lanreotid) (např. u TC s pomalým růstem exprimujících somatostatinové receptory) . Everolimus je prvním přípravkem, který na základě studie fáze III RADIANT-4 získal v USA regulační schválení pro dobře diferencované plicní NET (TC a AC) .

Diagnostikování LCNEC nebo SCLC jako karcinoidního nádoru nižšího stupně může představovat promarněnou příležitost pro včasné zahájení agresivní cytotoxické léčby. Naopak diagnóza karcinoidního nádoru jako LCNEC nebo SCLC může pacienty zbytečně vystavit toxicitě chemoterapie a vystavit je riziku časné progrese onemocnění. Přestože je nadměrná interpretace karcinoidů jako agresivnějších nádorů vzácná, zůstává toto riziko v klinické praxi velmi reálné .

Popisujeme zde charakteristiku onemocnění a léčbu pacienta, u kterého byl původně diagnostikován neuroendokrinní karcinom vysokého stupně, ale následně bylo zjištěno, že se jedná o TC nízkého stupně.

Případ

V listopadu 2010 se 78letý haitský muž, který nikdy nekouřil, dostavil s bolestí pravé paže. Radiografické vyšetření odhalilo humerální útvar. Biopsie proximálního humeru odhalila metastatický, smíšený velkobuněčný a malobuněčný neuroendokrinní karcinom vysokého stupně, bez provedené biopsie Ki-67. Pacient podstoupil operaci a byla mu zavedena tyč ke stabilizaci kosti; nedostal žádnou adjuvantní chemoterapii ani ozařování a následně byl ztracen ze sledování.

Pacient neměl po dobu 2 let provedeno žádné kontrolní ani sledovací vyšetření. V prosinci 2012 se pacient dostavil s bolestí a otokem v oblasti ramene. Zobrazení hrudníku a pravé horní končetiny počítačovou tomografií (CT) odhalilo velkou lytickou lézi v proximální části pravého humeru, mediastinální masu a plicní uzliny. V únoru 2013 byla zahájena chemoterapie karboplatinou + etoposidem v šesti cyklech spolu s paliativní radioterapií ramene a následným sledováním. V listopadu 2013 byla zahájena týdenní léčba paklitaxelem a v listopadu 2014 vinorelbinem v monoterapii; ani na jednu z těchto léčebných metod však nebyla zaznamenána významná odpověď. V prosinci 2014 bylo při pozitronové emisní tomografii/CT vyšetření zjištěno rozsáhlé metastatické onemocnění. V lednu 2015 byla znovu zahájena léčba karboplatinou + etoposidem a pacient do května 2015 dokončil šest cyklů léčby, přičemž nejlepší odpovědí bylo stabilní onemocnění; poté byl zařazen do sledování.

V lednu 2016 bylo na CT hrudníku zjištěno zvětšení rozsáhlé heterogenní infiltrující masy zahrnující mediastinum. V únoru 2016 byla provedena CT navigovaná biopsie mediastinální masy, která prokázala karcinoidní tumor bez nekrózy, <2 mitózy na 10 silných polí a proliferační index Ki-67 <2 %. Imunohistochemie byla silně pozitivní na CgA a synaptofyzin a negativní na TTF-1, napsin A, prostatický specifický antigen, prostatický specifický antigen fosfatázy a KX3.

Pacient byl odeslán na naše pracoviště v březnu 2016. V této době byla kyselina 5-hydroxyindoloctová v moči zvýšena na 10,7 mg/24 h (referenční rozmezí: 2-8 mg/24 h) . Octreoscan prokázal kromě aktivních lézí v plicích, játrech a kostech velkou infiltrativní masu měkkých tkání v mediastinu o rozměrech 11,5 × 11,5 cm s difuzním vychytáváním. Na základě indolentního přirozeného průběhu onemocnění spolu s absencí významné odpovědi nebo progrese v průběhu několika léčebných postupů jsme považovali za nejpravděpodobnější diagnózu karcinoidní tumor nízkého stupně (TC). U pacienta byla zahájena léčba temozolomidem + kapecitabinem spolu s oktreotidem LAR a denosumabem.

V dubnu 2016 odhalilo rentgenové vyšetření velkou, expanzivní a destruktivní lézi v proximální části pravé pažní kosti (chirurgický hardware v pažní kosti se jevil dobře uložený a neporušený; obrázek 1). Hustota uzlin v laterálním pravém dolním laloku odpovídala plicním uzlinám, jak bylo pozorováno na CT hrudníku z předchozího měsíce. CT vyšetření identifikovalo dvě přilehlé hypermetabolické plicní uzliny v levém dolním laloku o rozměrech 1,5 × 1,2 cm se standardní hodnotou vychytávání (SUV) 6,3 a 0,9 × 1,1 cm se SUV 5,7. Byly pozorovány další plicní uzliny s nižší úrovní vychytávání 18-fluorodeoxyglukózy, včetně uzliny o velikosti 0,5 cm v horním segmentu pravého dolního laloku s SUV 1,4 a uzliny o velikosti 0,9 cm na bázi pravé plíce s SUV 2,2 (obr. 2). V srpnu 2016 se u pacienta objevil útvar na pravé paži a je plánována paliativní radioterapie (obrázek 3). Pokud se u pacienta objeví další známky progrese onemocnění, je plánován přechod na léčbu everolimem.

Obr. 1. Rentgenový snímek odhalující velkou, expanzivní a destruktivní lézi v proximální části pravé pažní kosti a denzitu uzlin v laterálním pravém dolním laloku.
Obrázek 2. Nejnovější počítačová tomografie identifikující dvě sousedící hypermetabolické plicní uzliny v levém dolním laloku.
Obrázek 3. Masa na pravé paži pacienta v srpnu 2016.

Diskuse

Tento případ poukazuje na důležitost přesné histopatologické klasifikace hrudních NET při stanovení diagnózy pro zajištění včasného a vhodného léčebného postupu. U tohoto případu bylo ke konečné diagnóze TC dospěno až na základě indolentního průběhu onemocnění a nedostatečné odpovědi na léčbu. Počáteční diagnóza vyústila v několikeré opakování suboptimální a agresivní systémové léčby se značným zpožděním (≈6 let) v zahájení vhodné léčby. Ačkoli se při stanovení histologické diagnózy spoléháme na patology, musíme do rozhodování o léčbě zahrnout také klinický úsudek. Skutečnost, že pacient byl nekuřák, stejně jako indolentní povaha onemocnění, byly indikátory toho, že nám možná původní biopsie neposkytla úplný obraz.

Tento případ je podobný případům Pelosiho a spol, kteří referovali o sérii sedmi případů plicních karcinoidů (dva TC a pět AC), které byly původně diagnostikovány jako SCLC. V pěti z těchto sedmi případů se vyskytl crush artefakt, který pravděpodobně přispěl k obtížím při klasifikaci nádoru. V důsledku toho šest ze sedmi pacientů podstoupilo předoperační cytotoxickou chemoterapii, než byla stanovena správná diagnóza plicního karcinoidu .

Takové kazuistiky podtrhují problémy, kterým čelí odborní patologové při definitivní klasifikaci vzorků hrudních NET. Tyto obtíže byly demonstrovány ve studii den Bakkar et al. , kteří shromáždili preparáty ze 170 případů diagnostikovaných jako SCLC, LCNEC nebo obecný neuroendokrinní karcinom plic. Sklíčka byla rozdělena devíti patologům se zvláštním zájmem o plicní patologii, kteří byli požádáni, aby vzorky přezkoumali a klasifikovali podle kritérií WHO. Jednohlasná diagnóza byla stanovena pouze ve 20 případech, většinový konsenzus ve 117 případech a žádný konsenzus ve 33 případech. Počet případů diagnostikovaných jako SCLC se pohyboval od 49 do 109, zatímco diagnózy LCNEC se pohybovaly mezi 14 a 85 případy .

Ukazatele agresivity nádoru jsou důležitými markery pro klasifikaci hrudních NET. V analýze 200 pacientů s plicními NET Travis et al. zjistili, že jediným nezávislým prognostickým faktorem byl počet mitot, což podtrhuje význam přesné klasifikace u této třídy nádorů. Kromě toho může Ki-67 pomoci rozlišit mezi karcinoidy a jinými podtypy plicních NET. Imunoreaktivita Ki-67 bývá dobře zachována i ve vzorcích s crush artefaktem a je považována za spolehlivější marker v případech, kdy se Ki-67 a mitotický poměr neshodují . V malých cytologických vzorcích je také pravděpodobné, že větší počet buněk bude exprimovat Ki-67, než aby byly v aktivní mitóze . Hodnota Ki-67 jako markeru byla jasně prokázána ve výše zmíněném článku Pelosiho a kol ; ve srovnání s případy SCLC mělo sedm případů karcinoidu nízký index Ki-67 (1-17 %), zatímco všechny kontrolní případy SCLC vykazovaly Ki-67 >50 % (60-96 %).

Co se týče dalších zájmových markerů, byla u případů karcinoidu ve srovnání s SCLC zjištěna vyšší hladina imunoreaktivity CgA a synaptofyzinu . TTF-1 se u TC a AC vyskytuje zřídka; například pouze jeden ze sedmi případů ve zprávě Pelosiho et al. vykazoval fokální imunoreaktivitu TTF-1, ale TTF-1 byl konzistentně exprimován mezi SCLC . Tyto markery spolu s mitotickou frekvencí a Ki-67 by měly být zvažovány společně při klasifikaci vzorků plicní tkáně NET.

Závěr

Na základě našich klinických zkušeností jsme dospěli k závěru, že diagnóza TC/AC jako neuroendokrinního karcinomu vysokého stupně může vést k prodlení při zahájení vhodné léčby nebo k použití neúčinných, agresivních léčebných postupů bez jasného přínosu. Nevhodná léčba může také pacienty zbytečně vystavit nadměrné toxicitě související s léčbou a snížené kvalitě života. Očekává se, že lepší informovanost o správných postupech při zpracování vzorků a o nuancích známých markerů plicních NET zlepší přesnost klasifikace nádorů, a tím i výsledky léčby pacientů.

Poděkování

Děkujeme LM Balfe, PA-C, ze Sylvester Comprehensive Cancer Center a University of Miami Miller School of Medicine za pomoc při přípravě materiálů pro případy pacientů.

Zveřejnění finančních &konkurujících zájmů

M Jahanzeb obdržel výzkumné granty od společností Lilly, AbbVie, Genentech, Ipsen a Novartis. Působil jako konzultant společností AbbVie, Genentech, Ipsen a Novartis. Autoři nemají žádné další relevantní vazby ani finanční angažovanost v žádné organizaci nebo subjektu s finančním zájmem nebo finančním konfliktem s předmětem nebo materiály diskutovanými v rukopise kromě těch, které byly zveřejněny.

Pomoc při psaní textu poskytla společnost ApotheCom a byla financována společností Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Zveřejnění informovaného souhlasu

Autoři prohlašují, že od pacientů/pacientek získali ústní a písemný informovaný souhlas se zahrnutím jejich anamnézy a léčby v rámci této kazuistiky.

  • 1 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Pokyny pro klinickou praxi v onkologii). Small Cell Lung Cancer Version 2 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf.Google Scholar
  • 2 Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO klasifikace nádorů plic, pohrudnice, brzlíku a srdce. International Agency for Research on Cancer, Lyon, Francie (2015).Google Scholar
  • 3 Pelosi G, Rodriguez J, Viale G, Rosai J. Typický a atypický plicní karcinoid nadměrně diagnostikovaný jako malobuněčný karcinom na bioptických vzorcích: hlavní úskalí v léčbě pacientů s karcinomem plic. Am. J. Surg. Pathol. 29(2), 179-187 (2005). crossref, Medline, Google Scholar
  • 4 Klimstra DS. Patologické hlášení neuroendokrinních nádorů: základní prvky pro přesnou diagnózu, klasifikaci a staging. Seminář. Oncol. 40(1), 23-36 (2013). crossref, Medline, Google Scholar
  • 5 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Pokyny pro klinickou praxi v onkologii). Non-Small Cell Lung Cancer Version 3 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.Google Scholar
  • 6 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Pokyny pro klinickou praxi v onkologii). Neuroendocrine Tumors Version 2 (2016). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf.Google Scholar
  • 7 Pavel M, O’Toole D, Costa F et al. All other Vienna Consensus Conference participants, ENETS Consensus Guidelines update for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site. Neuroendocrinology 103(2), 172-185 (2016). crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 8 Yao JC, Fazio N, Singh S et al. For the RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group. Everolimus pro léčbu pokročilých nefunkčních neuroendokrinních nádorů plic nebo gastrointestinálního traktu (RADIANT-4): randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III. Lancet 387(10022), 968-977 (2016). crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 9 Vinik A, Feliberti E, Perry RR. Karcinoidní nádory. . In: Vědecké studie o karcinomech: Endotext. De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. (Eds). MDText.com Inc, MA, USA (2000). www.endotext.org/chapter/carcinoid-tumors/.Google Scholar
  • 10 den Bakker MA, Willemsen S, Grünberg K et al. Small cell carcinoma of the lung and large cell neuroendocrine carcinoma interobserver variability. Histopathology 56(3), 356-363 (2010). crossref, Medline, Google Scholar
  • 11 Travis WD, Rush W, Flieder DB et al. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am. J. Surg. Pathol. 22(8), 934-944 (1998).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar

.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.