Articles

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Sarkoidose er en sjælden multisystemsygdom, der er karakteriseret ved noncaseating granulomdannelse, som oftest rammer lungerne. Det er generelt blevet antaget, at sarkoidose sandsynligvis skyldes et samspil mellem miljømæssige og genetiske faktorer. Indtil nu er der imidlertid ikke blevet identificeret et enkelt forårsagende miljøagens. I løbet af de seneste år har forskere leveret rigeligt bevis for, at der findes et genetisk grundlag for sarkoidose. Familiære klynger er almindelige i sarkoidose, og arveligheden blev vist at være ca. 66 % i en tvillingestudie (1). Tidligere er der blevet identificeret adskillige risikoloci for sarkoidose i kandidatgenundersøgelser (2). De fleste af disse fund var stærkt korreleret med specifikke sygdomsfænotyper eller afventer gentagelse. Der er blevet rapporteret usædvanligt stærke og konsistente associationer mellem forskellige sarkoidosefænotyper og specifikke alleler i DRB1-regionen for humant leukocytantigen (HLA) (3). Det mest betydningsfulde fund er det mellem HLA-DRB1*0301 og Löfgrens syndrom, en akut, selvremitterende form af sarkoidose med sæsonbestemt forekomst. DRB1 er meget polymorft, og andre DRB1-alleler er blevet associeret med kroniske former for sarkoidose. Derfor menes sarkoidose ligesom mange komplekse sygdomme at være en heterogen gruppe af sygdomme med varierende udløsere og genetiske profiler i fænotypisk forskellige patientpopulationer.

I dette nummer af Journal rapporterer Fischer og kolleger (s. 877-885) om fund af et nyt sarkoidose-risikolokus på kromosom 11q13.1 i seks uafhængige europæiske kohorter (4).

Artiklen af Fischer og kolleger har to fremtrædende fund. For det første giver locus på 11q13.1 risiko for udvikling af sarkoidose sensu lato. Stratificering af deres kohorte i patienter med kronisk sarkoidose eller en af dens kliniske undertyper, Löfgrens syndrom, havde ingen effekt på resultatet af analysen. Dette resultat viser, at heterogene fænotyper af sarkoidose deler en del af deres genetiske baggrund og patogenese.

For det andet har fundet endnu flere implikationer, fordi risikolokus på 11q13.1 også er blevet identificeret i Crohns sygdom (CD), psoriasis, alopecia areata og spedalskhed – en forskelligartet gruppe af immunregulerede sygdomme uden meget overlap i klinisk præsentation eller ætiologi. Ved sarkoidose, CD og spedalskhed kan noncaseating granulomer være et karakteristisk fund. Granulomdannelse ved spedalskhed skyldes infektion med Mycobacterium leprae. På den anden side er alopeci en ikke-granulomatøs lidelse, der er stærkt forbundet med autoantigener. Ætiologien for både CD og sarkoidose er fortsat ukendt. Epitoper af specifikke Mycobacterium-arter er blevet fundet hos patienter og er formodede udløsende faktorer, men begge sygdomme er også ofte blevet betragtet som autoimmune lidelser, selv om autoantigener aldrig er blevet opdaget.

Det nyopdagede risikolokus er derfor usandsynligt, at det er relateret til den miljømæssige udløsende faktor eller til det granulomatøse respons i sarkoidose, men må være involveret i en generel prædisponering til et ændret immunmedieret inflammatorisk respons.

I øjeblikket er der fem tyske genome-wide association studies (GWAS) rapporteret for sarkoidose af mere eller mindre den samme gruppe af forskere med stort set de samme kohorter af patienter til identifikation, validering og replikation af risikoalleler (tabel 1). Forskellene mellem undersøgelserne vedrører de tre forskellige typer af genotypningsarrays, analysetype og, for så vidt angår rapporten om locus 10p12.2, tilføjelsen af en kohorte af patienter med Crohns sygdom med henblik på identifikation af risikolocus. I hver undersøgelse kunne der identificeres forskellige risikolocier for sarkoidose på grund af arraysenes ikke-overlappende indhold. Den aktuelle undersøgelse af Fischer og kolleger replikerer alle tidligere fundne tyske associationer, som det ville være forventeligt med god genomisk dækning og overlappende populationer.

TABEL 1. GENOMVIDE ASSOCIATIONSUDDANNELSER FOR SARKOIDOSIS

Franke og kolleger, 2008 (9)* Hofmann og kolleger, 2008 (10) Hofmann og kolleger, 2011 (11) Fischer og kolleger, 2012 (4) Adrianto og kolleger, 2012 (7) Hofmann og kolleger, 2012 (12)
Array Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5.0 Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6. 0 Illumina HumanOmni1-Quad array Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6. 0 Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0
SNP’er på arrayet 116.204 440.794 116.204 906, 600 1.140.419 906,600
SNP’er i analysen 83.360 375.771 97.088 1.294.967† 657.350-864.829 677,619
Befolkning Tyskere Tyskere Tyskere Tyskere AA og EA Tysk
På array 398 ca + 394 ctr 499 ca + 490 ctr 381 ca + 392 ctr 564 ca + 1,575 ctr AA: 818 ca + 1.088 ctr 637 ca + 1.233 ctr
EA: 518 ca + 379 ctr
Validering, gentagelse og fin kortlægning‡ 657 ca + 1 091 ctr 267 ca 1649 ca + 1 832 ctr 1582 ca + 1 783 ctr Europadækkende kohorte: 935 ca + 2.564 ctr 1489 ca + 2.137 ctr 303 ca + 281 ctr301 Tjekkiske trioer: 267 ca + 330 ctr Svensk: 1.066 ca + 940 ctr AA: 455 ca + 577 ctrEA: 442 ca + 339 ctr + 1.945 ekstra ctr 1.664 ca + 2.932 ctr 303 ca + 281 ctr Tjekkisk: 267 ca + 330 ctr Svensk: 1.066 ca + 940 ctr
Risikolokus 10p12.2 10q22.3 6p12.1 11q13.1 6p21.3 12q13.3-q14.1
SNP rs1398024 Rs2789679 rs1048441 rs479777 rs715299‡ rs1050045§
OR 0.81 karriere sjældent allel 0,60 karriere sjældent allel 1,24-1,72 allel sjældent allel 0,67-0.79 allelisk sjælden allel AA: 1,30-1,52 allelisk sjælden allel 1,05-1,41 allelisk sjælden allel
EA: 1.14 allelic sjældne allel
Gene‖ C10ORF67 ANXA11 BAG2, C6ORF65, KIAA1586, ZNF451, RAB23 KCNK4, PRDX5, PCLB3, CCDC88B NOTCH4 OS9, AGAP2, TSPAN31, CDK4, MARCH9, CYP27B1, METTL1, FAM119B

Definition af forkortelser: AA = afroamerikaner; ca = sarkoidosetilfælde; ctr = kontroller; EA = europæisk amerikaner; OR = odds ratio; SNP = enkeltnukleotidspolymorfi.

*Pooled analyse af sarkoidose- og Crohn sygdomskohorter.

†På imputering.

‡Tysk, medmindre andet er beskrevet.

§Der blev ikke opnået genombred signifikans i EA.

‖Mest mistænkte gener i fed.

Mærkeligt nok er alle rapporterede genombredde associationer fælles med andre immunregulerede sygdomme. Dette placerer sarkoidose i en forskelligartet gruppe af autoimmune og beslægtede sygdomme, der består af mange ekstremt sjældne og meget almindelige sygdomme som diabetes mellitus, reumatoid arthritis og inflammatoriske tarmsygdomme. Denne gruppe af sygdomme er forbundet gennem familiær klynge og øget familiær risiko uden klare arvelige mønstre (5). Desuden er udviklingen af lungefibrose en invaliderende og ofte dødelig komplikation til mange af de systemiske sygdomme i denne gruppe.

Initiativer til at integrere den enorme mængde genetiske oplysninger om disse sygdomme og søgninger efter fælles genetisk prædisponerende loci er sparsomme. I et nyligt forsøg af Cotsapas og kolleger (6) blev GWAS-resultater sammenlignet i syv beslægtede sygdomme: cøliaki, Crohns sygdom, multipel sklerose, psoriasis, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus og type 1-diabetes. De fandt, at over 40 % af risikoallelerne for immunmedierede sygdomme var forbundet med flere – men ikke alle – immunmedierede sygdomme, og at forskellige grupper af interagerende proteiner er kodet i nærheden af alleler, der prædisponerer bærere for de samme delmængder af sygdomme. Sådanne undersøgelser hjælper os med at identificere markørlokaliteter, den tilknyttede patogenese og mulige terapeutiske mål. Der er dog stadig langt til klinisk anvendelse, f.eks. ved bestemmelse af en persons genetiske risiko for sygdomsudvikling.

En begrænsning ved den nuværende GWAS er, at den kun blev anvendt i europæiske kohorter. Mens europæere oftest lider af selvbegrænsende eller mild sarkoidose, er afroamerikanere både hyppigere ramt og lider af mere alvorlig sygdom. Hos asiater er sarkoidose på den anden side sjælden, men ekstrapulmonale manifestationer, som ofte involverer hjertet eller øjnene, er hyppige blandt patienterne. Lige efter den aktuelle rapport fra Fischer og kolleger blev den første associationsundersøgelse, der involverede afroamerikanere, imidlertid offentliggjort (7). De vigtigste associationer blev fundet i HLA-regionen. Og selv om regionen er kendt for sin udtømmende linkage disquilibrium, viste en omfattende analyse, at forskellige alleler, f.eks. NOTCH4, gav en uafhængig risiko for at udvikle sarkoidose i denne population. Ud over den afroamerikanske kohorte blev en europæisk amerikansk kohorte undersøgt af Adrianto og kolleger, og dette viste, at nogle HLA-risikoloci var fælles, mens andre var etniske specifikke. Risikoloci ANXA11 og 12q13.3-q14.1 blev replikeret i både den afroamerikanske og den europæisk-amerikanske kohorte, mens RAB23 kun blev fundet hos afroamerikanere. Det aktuelle fund af Fischer og kolleger, CCDC88B og risikolokus C10ORF67 blev imidlertid ikke fundet blandt de SNP’er, der gav en risiko forbundet med en P < 1 × 10-4 i nogen af de to amerikanske kohorter.

Sarkoidose er kendt for at være en heterogen sygdom. Forskelle mellem resultaterne af de europæiske og amerikanske GWAS’er kan være blevet introduceret af forskelle i inklusionskriterierne for tilfælde. I undersøgelsen af Fischer og kolleger led alle sarkoidosepatienter af lungesygdomme; lungesygdomme var imidlertid ikke obligatoriske for at blive inkluderet i den amerikanske undersøgelse. Desuden krævede inklusion i den såkaldte ACCESS-population (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis), der blev anvendt af Adrianto og kolleger, biopsibevist sygdom og resulterede i en inklusion af kun 1 % af tilfældene med akut sygdom.

Alle GWAS’er er enige om, at risikoloci ikke er til stede hos alle patienter, og at den øgede risiko for bærere er lav. Bortset fra HLA kan de nuværende risikoloci i sarkoidose ikke forklare den høje arvelighed og kan ikke identificere personer i risiko, hjælpe med diagnosen eller forudsige prognosen i klinisk praksis. Tendensen til at analysere større kohorter eller foretage metaanalyser vil ikke løse disse problemer umiddelbart, fordi man med stigende antal vil have statistisk styrke til at påvise endnu mindre risici. Større kohorter vil imidlertid sammen med omfattende sygdomsfænotypering gøre det muligt at påvise bestemte gener, der er involveret i sygdomsudvikling og organinvolvering. Derfor ville en metaanalyse af array-resultaterne fra de europæiske og amerikanske kohorter være et logisk næste skridt.

Dertil kommer, at store kohorter også vil øge mulighederne for at påvise “ikke associerede alleler”, og med hensyn til gruppen af immunregulerede sygdomme er disse såkaldte “negative fund” af særlig interesse. Negative fund vil gøre det muligt at skelne mellem de veje, der er involveret i specifikke sygdomsgrupper, f.eks. i granulomatøse versus ikke-granulomatøse sygdomme.

En yderligere komplikation i forståelsen af arveligheden af sarkoidose er manglende arvelighed: det mulige bidrag fra varianter med lav minor allelfrekvens (MAF), defineret som ca. 0,5 % < MAF < 5 %, eller fra sjældne varianter (MAF < 0,5 %) (8). Sådanne varianter er ikke tilstrækkeligt hyppige til at blive fanget af de nuværende GWA-genotyperingsarrays, og de har heller ikke tilstrækkeligt store effektstørrelser til at blive påvist ved klassisk linkageanalyse i familieundersøgelser. For beskedne effektstørrelser kan associationstestning kræve sammensatte test af den samlede “mutationsbelastning”, hvor man sammenligner hyppigheder af mutationer med potentielt lignende funktionel effekt i tilfælde og kontroller. Sådanne lavfrekvente varianter kan have betydelige effektstørrelser uden at demonstrere klare mendelske arvelighedsmønstre.

Det er indlysende, at sarkoidose er en af mange immunmedierede inflammatoriske sygdomme med en kompleks ætiologi, der er forbundet med virkningerne af flere gener og miljøfaktorer. GWAS’er i fremtiden bør fokusere på metaanalyse, sygdomsfænotyping og helst involvere forskellige etniske grupper.

Section:

Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, Thomsen SF. Arvelighed ved sarkoidose: en registerbaseret tvillingestudie. Thorax 2008;63;63:894-896.

Crossref, Medline, Google Scholar
Grutters JC, Drent M, van Den Bosch JMM. Sarkoidose. I: du Bois RM, Richeldi L, redaktører. Interstitielle lungesygdomme. European Respiratory Society Monograph. Vol. 46. Sheffield, UK: European Respiratory Society Journals; 2009. pp. 126-154.
Grunewald J. Review: Genetikkens betydning for sarkoidose’s modtagelighed og udfald. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:380-389.

Crossref, Medline, Google Scholar
Fischer A, Schmid B, Ellinghaus D, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Lipinski S, Rosenstiel P, Zissel G, Höhne K, et al… Et nyt sarkoidoserisikolokus for europæere på kromosom 11q13.1. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:877-885.

Abstract, Medline, Google Scholar
Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Familiær sammenhæng mellem type 1-diabetes og andre autoimmune og beslægtede sygdomme. Diabetologia 2009;52:1820–1828.

Crossref, Medline, Google Scholar
Cotsapas C, Voight BF, Rossin E, Lage K, Neale BM, Wallace C, Abecasis GR, Barrett JC, Behrens T, Cho J, et al.; FOCiS Network of Consortia. Gennemgående deling af genetiske virkninger ved autoimmune sygdomme. PLoS Genet 2011;7:e1002254.

Crossref, Medline, Google Scholar
Adrianto I, Lin CP, Hale JJ, Levin AM, Datta I, Parker R, Adler A, Kelly JA, Kaufman KM, Lessard CJ, et al… Genome-wide association study of African and European Americans implicerer flere fælles og etnisk specifikke loci i sarkoidose modtagelighed. PLoS ONE 2012;7:e43907.

Crossref, Medline, Google Scholar
Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, McCarthy MI, Ramos EM, Cardon LR, Chakravarti A, et al… At finde den manglende arvelighed ved komplekse sygdomme. Nature 2009;461;461:747-753.

Crossref, Medline, Google Scholar
Franke A, Fischer A, Nothnagel M, Becker C, Grabe N, Till A, Lu T, Müller-Quernheim J, Wittig M, Hermann A, et al.. Genome-wide association analysis in sarcoidosis and Crohn’s disease unvelages a common susceptibility locus on 10p12.2. Gastroenterology 2008;135:1207–1215.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Franke A, Fischer A, Jacobs G, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Müller-Quernheim J, Krawczak M, Rosenstiel P, et al… Genome-wide association study identificerer ANXA11 som et nyt modtagelighedslokus for sarkoidose. Nat Genet 2008;40:1103-1106.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Till A, Müller-Quernheim J, Häsler R, Franke A, Gäde KI, Schaarschmidt H, Rosenstiel P, Nebel A, et al.; GenPhenReSa Consortium. En genomviddeassocieringsundersøgelse afslører beviser for en sammenhæng med sarkoidose på 6p12.1. Eur Respir J 2011;38:1127-1135.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Nothnagel M, Jacobs G, Schmid B, Wittig M, Franke A, Gaede KI, Schürmann M, Petrek M, et al… Genome-wide association analysis afslører 12q13.3-q14.1 som et nyt risikolokus for sarkoidose. Eur Respir J (Under tryk)

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.