Articles

Patient med typisk carcinoid oprindeligt diagnosticeret som højgrads neuroendokrint karcinom

Praksispunkter

  • Diagnostik og klassificering af neuroendokrine tumorer (NET) er en udfordring.

  • Den patologiske klassifikation af thorakale NET bør omfatte vurdering af både proliferationshastighed (Ki-67 og mitoser) og celledifferentiering (godt, moderat eller dårligt differentieret).

  • Vi beskriver et tilfælde af thorakale NET, der først blev fejldiagnosticeret som højgrads neuroendokrint karcinom, hvor der ikke blev udført Ki-67 under klassifikationen, hvilket førte til, at patienten unødigt blev behandlet med aggressiv kemoterapi.

  • Standardbehandling af højgrads neuroendokrint karcinom i første linje består af kemoterapi.

  • Det dårlige respons på kemoterapier førte til omdiagnosticering af denne tumor som et typisk karcinoid.

  • Kemoterapi anbefales ikke til typiske karcinoider, medmindre der ikke er andre gennemførlige behandlingsmuligheder.

  • De nuværende behandlingsretningslinjer anbefaler everolimus som førstevalg til behandling af avancerede og progressive thorakale carcinoider.

  • Dette tilfælde understreger vigtigheden af en præcis initial diagnose for optimal valg af behandling.

Neuroendokrine tumorer (NET) er en heterogen gruppe af sjældne maligniteter, der opstår fra neuroendokrine celler, med ca. 25 % af NET med oprindelse i luftvejene . Lunge-NET kan klassificeres i fire undertyper i henhold til WHO-kriterierne: typiske karcinoider (TC); atypiske karcinoider (AC); storcellet neuroendokrint karcinom (LCNEC) og småcellet lungekarcinom (SCLC), baseret på histologiske diagnostiske kriterier, herunder: cellestørrelse; cellemorfologi; mitotisk indeks; arkitektoniske vækstmønstre og nekrose .

To nøglekarakteristika, der hjælper med at skelne mellem lunge NET-subtyper og er med til at vejlede behandlingsbeslutninger, er graden af aggressivitet (mitotisk hastighed og Ki-67-proliferationsindeks) og omfanget af nekrose . TC og AC er veldifferentierede lunge-NET af lav eller intermediær grad. TC defineres som tumorer på 0,5 cm eller mere med færre end to mitoser pr. 2 mm2 levedygtigt tumorareal og uden nekrose, mens AC karakteristiskvis viser 2-10 mitoser pr. 2 mm2 med fokal nekrose . LCNEC og SCLC er dårligt differentierede, højgrads lunge-NET, der begge udviser en høj mitosefrekvens på mere end 10 mitoser pr. 2 mm2 og omfattende nekrose . LCNEC og SCLC adskilles primært fra hinanden på grundlag af cellestørrelse og andre cytologiske kendetegn . Selv om nytten af Ki-67 til at skelne TC fra AC endnu ikke er fastslået, er det en nyttig markør til at skelne karcinoider fra LCNEC og SCLC, fordi proliferationsraten i disse tumorer er meget høj sammenlignet med karcinoider .

WHO-klassifikationssystemet for pulmonale NET-subtyper anvendes bedst på korrekt håndterede og optimalt fikserede kirurgiske prøver . Subtile forskelle kan gøre den histopatologiske klassifikation vanskelig, især i små biopsier eller fine nåleaspirationscytologiprøver eller på grund af prøvehåndtering/procedurelle fejl . Desuden kan NET-celleproliferationshastigheden variere mellem forskellige regioner inden for den samme tumor . Mitosefrekvensen og Ki-67-indekset kan også være uoverensstemmende; f.eks. kan mitosefrekvensen indikere en tumor af lav grad, mens Ki-67-indekset indikerer en tumor af højere grad . Generelt er NET-klassificering baseret på det mest aggressive (stærkt proliferative) tumorsted eller indikator.

Korrekt histologisk klassifikation af fremskreden lunge-NET ved diagnosen er afgørende for at vejlede beslutningstagningen om behandling. Standardbehandling af SCLC og LCNEC i første linje består af kemoterapi, hvor cisplatin eller carboplatin i kombination med etoposid anbefales til SCLC . Kemoterapi anbefales dog ikke til lungekarcinoider, medmindre der ikke er andre mulige behandlingsmuligheder, og kemoterapi kan kun overvejes for avancerede, aggressive AC (højprolifererende carcinoider) . For fremskredne, progressive carcinoider anbefales everolimus som første behandling, medmindre somatostatinanaloger (octreotid langtidsvirkende repeterbar eller lanreotid) kan overvejes (f.eks. i TC med langsomt vækstudtrykkende somatostatinreceptorer) . Everolimus er det første middel, der er blevet godkendt af de amerikanske myndigheder til behandling af veldifferentierede lunge-NET (TC og AC) på grundlag af RADIANT-4 fase III-forsøget .

Diagnosticering af LCNEC eller SCLC som en karcinoid tumor af lavere grad kan udgøre en forpasset mulighed for rettidig iværksættelse af aggressiv cytotoksisk behandling. Omvendt kan en diagnose af en carcinoid tumor som LCNEC eller SCLC udsætte patienterne unødigt for kemoterapi-toksicitet og udsætte dem for risiko for tidlig sygdomsprogression. Selv om overfortolkning af karcinoider som en mere aggressiv tumor er en sjælden forekomst, er dette fortsat en meget reel risiko i klinisk praksis .

Her beskriver vi sygdomskarakteristika og håndtering af en patient, der oprindeligt blev diagnosticeret med et højgrads neuroendokrint karcinom, som efterfølgende blev bestemt til at have et lavgrads TC.

Sag

I november 2010 præsenterede en 78-årig haitiansk mandlig aldrig-ryger sig med smerter i højre arm. Radiografisk billeddannelse afslørede en humerusmasse. En proximal humerusbiopsi afslørede et højgrads, metastatisk, blandet stor- og småcellet neuroendokrint karcinom, hvor der ikke blev udført Ki-67-undersøgelse. Patienten blev opereret og fik anbragt en stang for at stabilisere knoglen; han modtog ingen adjuverende kemoterapi eller stråling og blev efterfølgende tabt til opfølgning.

Patienten fik ikke foretaget nogen opfølgning eller overvågningsbilleder i 2 år. I december 2012 præsenterede patienten sig med smerter og hævelse i skulderregionen. Computertomografi (CT) af brystet og højre øvre ekstremitet afslørede en stor lytisk læsion i den proximale højre humerus, en mediastinal masse og lungeknuder. I februar 2013 blev der indledt kemoterapi med carboplatin + etoposid i seks cyklusser sammen med palliativ strålebehandling af skulderen, efterfulgt af overvågning. Der blev indledt ugentlig paclitaxel i november 2013, efterfulgt af vinorelbin som monoterapi i november 2014; der blev dog ikke observeret noget signifikant respons på nogen af disse behandlinger. I december 2014 afslørede en positronemissionstomografi/CT-scanning udbredt metastatisk sygdom. Behandlingen med carboplatin + etoposid blev genoptaget i januar 2015, og patienten gennemførte seks behandlingscyklusser i maj 2015 med et bedste respons i form af stabil sygdom; han blev derefter sat på overvågning.

I januar 2016 afslørede en CT af brystet en forøgelse af den store heterogene infiltrerende masse, der involverede mediastinum. CT-vejledt biopsi af den mediastinale masse blev udført i februar 2016 og viste en karcinoid tumor uden nekrose, <2 mitoser pr. 10 high-powered felter og et Ki-67-proliferationsindeks <2%. Immunohistokemi var stærkt positiv for CgA og synaptofysin og negativ for TTF-1, napsin A, prostataspecifikt antigen, prostataspecifik antigenphosphatase og KX3.

Patienten blev henvist til vores institution i marts 2016. På dette tidspunkt var urinens 5-hydroxyindoleeddikesyre forhøjet til 10,7 mg/24 h (referenceområde: 2-8 mg/24 h) . En Octreoscan viste en stor infiltrativ blødvævsmasse i mediastinum på 11,5 × 11,5 cm med diffust optag, ud over aktive læsioner i lunge, lever og knogle. På baggrund af det indolente naturlige sygdomsforløb sammen med manglende signifikant respons eller progression i løbet af flere behandlinger, anså vi den mest sandsynlige diagnose for at være en lavgrads karcinoid tumor (TC). Patienten blev startet i behandling med temozolomid + capecitabin sammen med octreotide LAR og denosumab.

I april 2016 afslørede røntgenbilleder en stor, ekspansiv og destruktiv læsion i den proximale højre humerus (kirurgisk hardware i humerus syntes velplaceret og intakt; Figur 1). Knudeltætheder i den laterale højre nedre lob svarer til lungeknuder, som observeret på CT-scanningen af brystet fra den foregående måned. CT-scanningen identificerede to tilstødende hypermetaboliske lungeknuder i venstre underlap, der målte 1,5 × 1,2 cm med en standardoptagelsesværdi (SUV) på 6,3 og 0,9 × 1,1 cm med en SUV på 5,7. Der blev set yderligere lungeknuder med 18-fluorodeoxyglucoseoptagelse på lavere niveau, herunder en 0,5 cm stor knude i det øverste segment af højre underlap, SUV 1,4, og en 0,9 cm stor knude ved højre lungebasis, SUV 2,2 (figur 2). I august 2016 præsenterede patienten sig med en masse på højre arm, og der er planlagt palliativ strålebehandling (Figur 3). Hvis patienten udviser yderligere tegn på sygdomsprogression, er der planlagt et skift til behandling med everolimus.

Figur 1. Røntgenbillede, der afslører en stor, ekspansiv og destruktiv læsion i den proximale højre humerus og knudetæthed i den laterale højre nedre lob.
Figur 2. Nyere computertomografi-scanning, der identificerer to tilstødende hypermetaboliske lungeknuder i venstre nedre lunge.
Figur 3. Masse på patientens højre arm i august 2016.

Diskussion

Dette tilfælde fremhæver vigtigheden af præcis histopatologisk klassifikation af thorakale NET ved diagnosticering for at sikre en rettidig og passende behandlingstilgang. I dette tilfælde blev den endelige diagnose TC kun stillet på baggrund af det indolente sygdomsforløb og manglende respons på behandling. Den oprindelige diagnose resulterede i flere gentagelser af suboptimal og aggressiv systemisk behandling, med en betydelig forsinkelse (≈6 år) i indledningen af passende behandling. Selv om vi er afhængige af patologer til at stille en histologisk diagnose, må vi også inddrage klinisk vurdering for at vejlede vores behandlingsbeslutninger. Det faktum, at patienten var ikke-ryger, samt sygdommens indolente karakter var indikatorer for, at den oprindelige biopsi måske ikke gav os det fuldstændige billede.

Dette tilfælde ligner dem af Pelosi et al. , som rapporterede om en serie af syv tilfælde af lungekarcinoider (to TC og fem AC), som oprindeligt blev diagnosticeret som SCLC. Der var forekommet knusningsartefakt i fem af de syv tilfælde, hvilket sandsynligvis var medvirkende til vanskelighederne med tumorklassificeringen. Som følge heraf modtog seks af de syv patienter præoperativ cytotoksisk kemoterapi, før de fik en korrekt lungekarcinoiddiagnose .

Sådanne caserapporter understreger de udfordringer, som ekspertpatologer står over for i forbindelse med en endelig klassificering af thorakale NET-prøver. Disse vanskeligheder blev påvist i en undersøgelse af den Bakkar et al. , som indsamlede objektglas fra 170 tilfælde, der blev diagnosticeret som SCLC, LCNEC eller generelt neuroendokrint lungekarcinom. Prøverne blev uddelt til ni patologer med særlig interesse for lungepatologi, som blev bedt om at gennemgå og klassificere prøverne ved hjælp af WHO-kriterier. Kun i 20 tilfælde blev der stillet en enstemmig diagnose, i 117 tilfælde var der flertal i 117 tilfælde og i 33 tilfælde var der ingen konsensus. Antallet af tilfælde diagnosticeret som SCLC varierede fra 49 til 109, mens diagnoser af LCNEC varierede mellem 14 og 85 tilfælde .

Indikatorer for tumoraggressivitet er vigtige markører for klassificering af thorakale NET. I en analyse af 200 patienter med pulmonal NET fandt Travis et al., at mitotisk antal var den eneste uafhængige prognostiske faktor, hvilket understreger vigtigheden af en præcis klassificering i denne klasse af tumorer. Desuden kan Ki-67 hjælpe med at skelne mellem karcinoider og andre lunge-NET-subtyper. Ki-67 immunoreaktivitet har tendens til at være velbevaret selv i prøver med crush artefakt og anses for at være den mere pålidelige markør i tilfælde, hvor Ki-67 og mitotisk rate er uoverensstemmende . I små cytologiske prøver er det også sandsynligt, at et større antal celler vil udtrykke Ki-67 end celler, der er i aktiv mitose . Værdien af Ki-67 som markør blev klart påvist i ovennævnte artikel af Pelosi et al. ; sammenlignet med SCLC-tilfælde havde de syv carcinoidtilfælde lave Ki-67-indeks (1-17%), mens alle kontroltilfælde af SCLC viste Ki-67 >50% (60-96%).

Med hensyn til andre markører af interesse er der blevet identificeret højere niveauer af CgA og synaptophysin immunoreaktivitet blandt carcinoidtilfælde sammenlignet med SCLC . TTF-1 findes sjældent i TC og AC; f.eks. viste kun ét af de syv tilfælde i Pelosi et al.s rapport fokuseret immunoreaktivitet for TTF-1, men TTF-1 blev konsekvent udtrykt blandt SCLC . Disse markører bør sammen med mitosefrekvens og Ki-67 overvejes sammen, når man klassificerer vævsprøver af lunge-NET.

Konklusion

Fra vores kliniske erfaring konkluderer vi, at diagnosen TC/AC som højgrads neuroendokrint karcinom kan føre til forsinkelser i indledningen af passende behandling eller til brug af ineffektive, aggressive behandlingstiltag uden klar fordel. Uhensigtsmæssig behandling kan også udsætte patienterne unødigt for overdreven behandlingsrelateret toksicitet og nedsat livskvalitet. Bedre kendskab til de korrekte procedurer for håndtering af prøver og nuancerne i forbindelse med kendte NET-markører i lungerne forventes at forbedre nøjagtigheden af tumorklassificeringen og dermed forbedre patienternes resultater.

Anerkendelser

Vi takker LM Balfe, PA-C, på Sylvester Comprehensive Cancer Center og University of Miami Miller School of Medicine for hjælp med forberedelse af patientcase-materialet.

Finansielle &konkurrerende interesser oplysning

M Jahanzeb har modtaget forskningstilskud fra Lilly, AbbVie, Genentech, Ipsen og Novartis. Han har fungeret som konsulent for AbbVie, Genentech, Ipsen og Novartis. Forfatterne har ingen andre relevante tilknytninger eller økonomisk involvering med nogen organisation eller enhed med en økonomisk interesse i eller økonomisk konflikt med emnet eller materialerne, der diskuteres i manuskriptet, ud over dem, der er oplyst.

Medicinsk skrivebistand blev ydet af ApotheCom og blev finansieret af Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Oplysning om informeret samtykke

Forfatterne erklærer, at de har indhentet mundtligt og skriftligt informeret samtykke fra patienten/patienterne til inddragelse af deres læge- og behandlingshistorie i denne caserapport.

  • 1 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN-retningslinjer for klinisk praksis inden for onkologi). Small Cell Lung Cancer Version 2 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf.Google Scholar
  • 2 Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO-klassifikation af tumorer i lunge, lungehinde, thymus og hjerte. International Agency for Research on Cancer, Lyon, Frankrig (2015).Google Scholar
  • 3 Pelosi G, Rodriguez J, Viale G, Rosai J. Typisk og atypisk lungekarcinoid tumor overdiagnosticeret som småcellet karcinom på biopsiprøver: en stor faldgrube i behandlingen af lungekræftpatienter. Am. J. Surg. Pathol. 29(2), 179-187 (2005).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 4 Klimstra DS. Patologirapportering af neuroendokrine tumorer: væsentlige elementer til nøjagtig diagnose, klassifikation og stadieinddeling. Semin. Oncol. 40(1), 23-36 (2013).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 5 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN-retningslinjer for klinisk praksis inden for onkologi). Non-Small Cell Lung Cancer Version 3 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.Google Scholar
  • 6 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN-retningslinjer for klinisk praksis inden for onkologi). Neuroendokrine tumorer Version 2 (2016). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf.Google Scholar
  • 7 Pavel M, O’Toole D, Costa F et al. Alle andre deltagere i Wien-konsensuskonferencen, ENETS Consensus Guidelines update for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site (NEN af ukendt primærsted). Neuroendocrinology 103(2), 172-185 (2016). crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 8 Yao JC, Fazio N, Singh S et al. For the RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumors, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group. Everolimus til behandling af avancerede, ikke-funktionelle neuroendokrine tumorer i lungen eller mave-tarmkanalen (RADIANT-4): en randomiseret, placebokontrolleret fase III-undersøgelse. Lancet 387(10022), 968-977 (2016). crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 9 Vinik A, Feliberti E, Perry RR. Karcinoide tumorer. . In: Endotext. De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. (Eds). MDText.com Inc. MA, USA (2000). www.endotext.org/chapter/carcinoid-tumors/.Google Scholar
  • 10 den Bakker MA, Willemsen S, Grünberg K et al. Small cell carcinoma of the lung and large cell neuroendocrine carcinoma interobserver variability. Histopathology 56(3), 356-363 (2010). crossref, Medline, Google Scholar
  • 11 Travis WD, Rush W, Flieder DB et al. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am. J. Surg. Pathol. 22(8), 934-944 (1998).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.