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American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica poco frecuente que se caracteriza por la formación de granulomas no caseificantes, que suelen afectar al pulmón. En general, se ha asumido que la sarcoidosis es probablemente el resultado de una interacción de factores ambientales y genéticos. Sin embargo, hasta la fecha no se ha identificado ningún agente ambiental causante. En los últimos años, los investigadores han aportado numerosas pruebas de que existe una base genética para la sarcoidosis. La agrupación familiar es común en la sarcoidosis, y se demostró que la heredabilidad es de aproximadamente el 66% en un estudio de gemelos (1). Anteriormente, se han identificado numerosos loci de riesgo para la sarcoidosis en estudios de genes candidatos (2). La mayoría de estos hallazgos estaban fuertemente correlacionados con fenotipos específicos de la enfermedad o esperaban ser replicados. Se han comunicado asociaciones excepcionalmente fuertes y consistentes entre diferentes fenotipos de sarcoidosis y alelos específicos de la región del antígeno leucocitario humano (HLA) DRB1 (3). El hallazgo más significativo es el existente entre el HLA-DRB1*0301 y el síndrome de Löfgren, una forma aguda y autorremitente de sarcoidosis con incidencia estacional. El HLA-DRB1 es muy polimórfico, y otros alelos del HLA-DRB1 se han asociado a formas crónicas de sarcoidosis. Por lo tanto, al igual que muchos trastornos complejos, se cree que la sarcoidosis es un grupo heterogéneo de enfermedades con diferentes desencadenantes y perfiles genéticos en poblaciones de pacientes fenotípicamente distintas.

En este número de la revista, Fischer y sus colegas (pp. 877-885) informan de los hallazgos de un nuevo locus de riesgo de sarcoidosis en el cromosoma 11q13.1 en seis cohortes europeas independientes (4).

El artículo de Fischer y sus colegas tiene dos hallazgos destacados. En primer lugar, el locus en 11q13.1 confiere riesgo de desarrollo de sarcoidosis sensu lato. La estratificación de su cohorte en pacientes con sarcoidosis crónica o uno de sus subtipos clínicos, el síndrome de Löfgren, no tuvo efecto en el resultado del análisis. Este resultado demuestra que los fenotipos heterogéneos de la sarcoidosis comparten parte de sus antecedentes genéticos y su patogénesis.

En segundo lugar, el hallazgo tiene aún más implicaciones porque el locus de riesgo en 11q13.1 también se ha identificado en la enfermedad de Crohn (EC), la psoriasis, la alopecia areata y la lepra, un grupo diverso de trastornos regulados por el sistema inmune sin mucha superposición en la presentación clínica o la etiología. En la sarcoidosis, la EC y la lepra, los granulomas no caseificantes pueden ser un hallazgo característico. La formación de granulomas en la lepra está causada por la infección por Mycobacterium leprae. Por otro lado, la alopecia es un trastorno no granulomatoso fuertemente asociado a los autoantígenos. La etiología tanto de la EC como de la sarcoidosis sigue siendo desconocida. Se han encontrado epítopos de especies específicas de Mycobacterium en pacientes y se sospecha que son desencadenantes, pero ambas enfermedades también se han considerado a menudo como trastornos autoinmunes, aunque nunca se han descubierto autoantígenos.

Por lo tanto, es poco probable que el locus de riesgo recién descubierto esté relacionado con el desencadenante ambiental o con la respuesta granulomatosa en la sarcoidosis, sino que debe estar implicado en una predisposición general hacia una respuesta inflamatoria inmunomediada alterada.

Actualmente hay cinco estudios alemanes de asociación del genoma completo (GWASs) reportados para la sarcoidosis por más o menos el mismo grupo de investigadores con en gran medida las mismas cohortes de pacientes para la identificación, validación y replicación de alelos de riesgo (Tabla 1). Las diferencias entre los estudios tienen que ver con los tres tipos diferentes de matrices de genotipado, el tipo de análisis y, en el caso del informe sobre el locus 10p12.2, la adición de una cohorte de pacientes con enfermedad de Crohn para la identificación del locus de riesgo. En cada estudio, se pudieron identificar diferentes loci de riesgo para la sarcoidosis debido a que el contenido de los arrays no se solapaba. El estudio actual de Fischer y sus colegas replica todas las asociaciones alemanas encontradas anteriormente, como cabría esperar con una buena cobertura genómica y poblaciones superpuestas.

EA: 1.14 alelos raros

TABLA 1. ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN EN EL GENOMA PARA LA SARCOIDOSIS

Franke y Colegas, 2008 (9)* Hofmann y Colegas, 2008 (10) Hofmann y Colegas, 2011 (11) Fischer y Colegas, 2012 (4) Adrianto and Colleagues, 2012 (7) Hofmann and Colleagues, 2012 (12)
Array Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5.0 Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Illumina HumanOmni1-Quad array Affymetrix Genome-Wide Human SNP array0
SNPs en la matriz 116.204 440.794 116.204 906, 600 1.140.419 906,600
SNPs en análisis 83.360 375.771 97.088 1.294.967† 657.350-864.829 677,619
Población Alemán Alemán Alemán Alemán AA y EA Alemán
En array 398 ca + 394 ctr 499 ca + 490 ctr 381 ca + 392 ctr 564 ca + 1,575 ctr AA: 818 ca + 1,088 ctr 637 ca + 1,233 ctr
EA: 518 ca + 379 ctr
Validación, replicación y mapeo fino‡ 657 ca + 1.091 ctr 267 ca 1649 ca + 1.832 ctr 1582 ca + 1.783 ctr Cohorte de ámbito europeo: 935 ca + 2.564 ctr 1489 ca + 2.137 ctr 303 ca + 281 ctr301 Tríos checos: 267 ca + 330 ctr Sueco: 1.066 ca + 940 ctr AA: 455 ca + 577 ctrEA: 442 ca + 339 ctr + 1.945 ctr extra 1.664 ca + 2.932 ctr 303 ca + 281 ctr Checo: 267 ca + 330 ctr Sueco: 1.066 ca + 940 ctr
Locus de riesgo 10p12.2 10q22.3 6p12.1 11q13.1 6p21.3 12q13.3-q14.1
SNP rs1398024 Rs2789679 rs1048441 rs479777 rs715299‡ rs1050045§
O 0.81 alelo raro portador 0,60 alelo raro portador 1,24-1,72 alelo raro alélico 0,67-0.79 alelo raro alélico AA: 1,30-1,52 alelo raro alélico 1,05-1,41 alelo raro alélico
Gen‖ C10ORF67 ANXA11 BAG2, C6ORF65, KIAA1586, ZNF451, RAB23 KCNK4, PRDX5, PCLB3, CCDC88B NOTCH4 OS9, AGAP2, TSPAN31, CDK4, MARCH9, CYP27B1, METTL1, FAM119B

Definición de abreviaturas: AA = afroamericano; ca = casos de sarcoidosis; ctr = controles; EA = europeo americano; OR = odds ratio; SNP = polimorfismo de un solo nucleótido.

*Análisis agrupado de cohortes de sarcoidosis y enfermedad de Crohn.

†Por imputación.

‡Alemán a menos que se describa de otra manera.

§No pasó la significación en todo el genoma en EA.

‖La mayoría de los genes sospechosos en negrita.

Notablemente, todas las asociaciones reportadas en todo el genoma son compartidas con otros trastornos inmunorregulados. Esto sitúa a la sarcoidosis en un grupo diverso de enfermedades autoinmunes y relacionadas, formado por numerosos trastornos extremadamente raros y ampliamente comunes, como la diabetes mellitus, la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. Este grupo de trastornos se asocia a través de la agrupación familiar y el aumento del riesgo familiar sin patrones claros de herencia (5). Además, el desarrollo de fibrosis pulmonar es una complicación debilitante y a menudo mortal de muchos de los trastornos sistémicos de este grupo.

Las iniciativas para integrar la enorme cantidad de información genética de estas enfermedades y la búsqueda de loci predisponentes genéticos compartidos son escasas. En un intento reciente de Cotsapas y colaboradores (6), se compararon los resultados de GWAS en siete trastornos relacionados: enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y diabetes de tipo 1. Descubrieron que más del 40% de los alelos de riesgo de enfermedades inmunomediadas se asociaban a múltiples -pero no a todas- las enfermedades inmunomediadas y que cerca de los alelos que predisponen a los portadores a los mismos subconjuntos de enfermedades se codifican distintos grupos de proteínas que interactúan. Estos estudios nos ayudan a identificar los loci marcadores, la patogénesis asociada y las posibles dianas terapéuticas. Sin embargo, la aplicación clínica, por ejemplo mediante la determinación del riesgo genético de un individuo para el desarrollo de una enfermedad, está todavía muy lejos.

Una limitación del actual GWAS es que se aplicó sólo en cohortes europeas. Mientras que los europeos padecen con mayor frecuencia una sarcoidosis autolimitada o leve, los afroamericanos se ven afectados con mayor frecuencia y padecen una enfermedad más grave. En cambio, en los asiáticos la sarcoidosis es rara, pero las manifestaciones extrapulmonares, que suelen afectar al corazón o a los ojos, son frecuentes entre los pacientes. Sin embargo, justo después del informe actual de Fischer y colaboradores, se publicó el primer estudio de asociación con afroamericanos (7). Las principales asociaciones se encontraron en la región HLA. Y aunque la región es conocida por su exhaustivo desequilibrio de ligamiento, un extenso análisis mostró que diferentes alelos, por ejemplo NOTCH4, conferían un riesgo independiente de desarrollar sarcoidosis en esa población. Además de la cohorte afroamericana, Adrianto y sus colegas estudiaron una cohorte euroamericana, lo que demostró que algunos loci de riesgo HLA eran compartidos, mientras que otros eran específicos para cada etnia. Los loci de riesgo ANXA11 y 12q13.3-q14.1 se reprodujeron tanto en la cohorte afroamericana como en la europea, mientras que el RAB23 sólo se encontró en los afroamericanos. Sin embargo, el hallazgo actual de Fischer y sus colegas, CCDC88B, y el locus de riesgo C10ORF67 no se encontraron entre los SNP que confieren un riesgo asociado con un P < 1 × 10-4 en ninguna de las dos cohortes americanas.

Se sabe que la sarcoidosis es una enfermedad heterogénea. Las diferencias entre los resultados de los GWAS europeos y americanos podrían haberse introducido por las diferencias en los criterios de inclusión de los casos. En el estudio de Fischer y colaboradores, todos los pacientes con sarcoidosis padecían una enfermedad pulmonar; sin embargo, la afectación pulmonar no era obligatoria para la inclusión en el estudio americano. Además, la inclusión en la población denominada ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) utilizada por Adrianto y colaboradores requería una enfermedad probada por biopsia y dio lugar a una inclusión de sólo el 1% de los casos con enfermedad aguda.

Todos los GWAS coinciden en que los loci de riesgo no están presentes en todos los pacientes y que el aumento del riesgo para los portadores es bajo. A excepción del HLA, los loci de riesgo actuales en la sarcoidosis no pueden explicar la alta heredabilidad y no pueden identificar a los individuos de riesgo, ayudar al diagnóstico o predecir el pronóstico en la práctica clínica. La tendencia a analizar cohortes más grandes o a realizar metaanálisis no resolverá estos problemas de forma inmediata, ya que al aumentar el número se tendrá el poder estadístico para detectar riesgos aún más pequeños. Sin embargo, las cohortes más grandes, junto con una amplia fenotipificación de la enfermedad, permitirán la detección de genes concretos implicados en la progresión de la enfermedad y la afectación de órganos. Por lo tanto, un metaanálisis de los resultados de las matrices de las cohortes europeas y americanas sería el siguiente paso lógico.

Además, las cohortes grandes también aumentarán el poder para detectar «alelos no asociados», y con respecto al grupo de enfermedades inmunorreguladas, estos llamados «hallazgos negativos» son de especial interés. Los hallazgos negativos permitirán discriminar entre las vías implicadas en grupos específicos de enfermedades, por ejemplo en los trastornos granulomatosos frente a los no granulomatosos.

Una complicación más en la comprensión de la genética de la sarcoidosis es la heredabilidad ausente: la posible contribución de variantes de baja frecuencia alélica menor (MAF), definida como aproximadamente 0,5% < MAF < 5%, o de variantes raras (MAF < 0,5%) (8). Estas variantes no son lo suficientemente frecuentes como para ser captadas por las actuales matrices de genotipado GWA, ni tienen tamaños de efecto lo suficientemente grandes como para ser detectados por el análisis de vinculación clásico en los estudios familiares. Para tamaños de efecto modestos, las pruebas de asociación pueden requerir pruebas compuestas de «carga mutacional» general, comparando las frecuencias de las mutaciones de efecto funcional potencialmente similar en casos y controles. Tales variantes de baja frecuencia podrían tener tamaños de efecto sustanciales sin demostrar claros patrones mendelianos de herencia.

Es evidente que la sarcoidosis es uno de los muchos trastornos inflamatorios inmunomediados con una etiología compleja que se asocia con los efectos de múltiples genes y factores ambientales. En el futuro, los GWAS deberían centrarse en el metaanálisis, la fenotipificación de la enfermedad y, preferiblemente, incluir a diferentes grupos étnicos.

Sección:

Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, Thomsen SF. Herencia en la sarcoidosis: un estudio de gemelos basado en un registro. Thorax 2008;63:894-896.

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