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Paciente con carcinoide típico diagnosticado inicialmente como carcinoma neuroendocrino de alto grado

Puntos de práctica

  • El diagnóstico y la clasificación de los tumores neuroendocrinos (NET) es un reto.

  • La clasificación patológica de los NET torácicos debe implicar la evaluación tanto del índice de proliferación (Ki-67 y mitosis) como de la diferenciación celular (bien, moderadamente o mal diferenciados).

  • Describimos un caso de NET torácico diagnosticado por primera vez erróneamente como carcinoma neuroendocrino de alto grado, sin que se realizara el Ki-67 durante la clasificación, lo que llevó a que el paciente fuera tratado innecesariamente con quimioterapia agresiva.

  • El tratamiento estándar de primera línea para el carcinoma neuroendocrino de alto grado consiste en quimioterapia.

  • La mala respuesta a las quimioterapias condujo a un nuevo diagnóstico de este tumor como carcinoide típico.

  • No se recomienda la quimioterapia para los carcinoides típicos a menos que no haya otras opciones de tratamiento viables.

  • Las guías de tratamiento actuales recomiendan everolimus como terapia de primera línea para los carcinoides torácicos avanzados y progresivos.

  • Este caso pone de manifiesto la importancia de un diagnóstico inicial preciso para la selección óptima del tratamiento.

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo heterogéneo de neoplasias raras que surgen de las células neuroendocrinas, y aproximadamente el 25% de los TNE se originan en el tracto respiratorio . Los NET de pulmón pueden clasificarse en cuatro subtipos según los criterios de la OMS: carcinoides típicos (TC); carcinoides atípicos (AC); carcinoma neuroendocrino de células grandes (LCNEC) y carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC), basándose en los criterios de diagnóstico histológico, que incluyen: tamaño de las células; morfología celular; índice mitótico; patrones de crecimiento arquitectónico y necrosis .

Dos características clave que ayudan a distinguir entre los subtipos de NET de pulmón y a guiar las decisiones de tratamiento son el grado de agresividad (tasa mitótica e índice de proliferación Ki-67) y la extensión de la necrosis . Los TC y AC son TNE de pulmón bien diferenciados y de grado bajo o intermedio. Los CT se definen como tumores que miden 0,5 cm o más, con menos de dos mitosis por cada 2 mm2 de área tumoral viable y sin necrosis, mientras que los AC muestran característicamente de 2 a 10 mitosis por cada 2 mm2, con necrosis focal . El LCNEC y el SCLC son TNE de pulmón mal diferenciados y de alto grado, y ambos muestran una alta tasa mitótica de más de diez por 2 mm2 y necrosis extensa. El LCNEC y el SCLC se distinguen principalmente por el tamaño de las células y otras características citológicas. Aunque la utilidad del Ki-67 para distinguir el CT del CA no está todavía establecida, es un marcador útil para distinguir los carcinoides del LCNEC y el SCLC, porque la tasa de proliferación en estos tumores es muy alta en comparación con los carcinoides.

El sistema de clasificación de la OMS para los subtipos de NET pulmonares se aplica mejor a las muestras quirúrgicas correctamente manipuladas y óptimamente fijadas . Las diferencias sutiles pueden dificultar la clasificación histopatológica, sobre todo en las biopsias pequeñas o en las muestras de citología por aspiración con aguja fina o debido a errores de manipulación de la muestra/procedimiento . Además, las tasas de proliferación de las células NET pueden variar entre las diferentes regiones del mismo tumor. La tasa mitótica y el índice Ki-67 también pueden ser discordantes; por ejemplo, la tasa mitótica podría indicar un tumor de bajo grado, mientras que el índice Ki-67 indica un tumor de mayor grado . Por lo general, la clasificación de los TNE se basa en el lugar o indicador del tumor más agresivo (altamente proliferativo).

La clasificación histológica correcta de los TNE de pulmón avanzados en el momento del diagnóstico es fundamental para orientar la toma de decisiones sobre el tratamiento. El tratamiento estándar de primera línea para el CPCP y el LCNEC consiste en quimioterapia, con cisplatino o carboplatino en combinación con etopósido recomendado para el CPCP . Sin embargo, la quimioterapia no se recomienda para los carcinoides pulmonares a menos que no haya otras opciones de tratamiento viables y sólo puede considerarse para los CA avanzados y agresivos (carcinoides de alta proliferación) . Para los carcinoides avanzados y progresivos, se recomienda everolimus como tratamiento de primera línea, a menos que se puedan considerar los análogos de la somatostatina (octreotida de acción prolongada repetible o lanreotida) (por ejemplo, en CT con receptores de somatostatina de crecimiento lento) . Everolimus es el primer agente que ha recibido la aprobación reglamentaria en EE.UU. para los TNE de pulmón bien diferenciados (CT y AC), sobre la base del ensayo de fase III RADIANT-4.

El diagnóstico de LCNEC o SCLC como tumor carcinoide de grado inferior puede constituir una oportunidad perdida para el inicio oportuno de una terapia citotóxica agresiva. Por el contrario, el diagnóstico de un tumor carcinoide como LCNEC o SCLC puede exponer a los pacientes innecesariamente a la toxicidad de la quimioterapia, y ponerlos en riesgo de progresión temprana de la enfermedad. Aunque la sobreinterpretación de los carcinoides como un tumor más agresivo es un hecho raro, esto sigue siendo un riesgo muy real en la práctica clínica .

Aquí, describimos las características de la enfermedad y el manejo de un paciente inicialmente diagnosticado con un carcinoma neuroendocrino de alto grado, que posteriormente se determinó que tenía un CT de bajo grado.

Caso

En noviembre de 2010, un hombre haitiano de 78 años, nunca fumador, se presentó con dolor en el brazo derecho. Las imágenes radiográficas revelaron una masa humeral. Una biopsia de húmero proximal reveló un carcinoma neuroendocrino de alto grado, metastásico, mixto de células grandes y pequeñas, sin Ki-67 realizado. El paciente fue intervenido quirúrgicamente y se le colocó una varilla para estabilizar el hueso; no recibió quimioterapia adyuvante ni radioterapia y posteriormente se perdió el seguimiento.

El paciente no se sometió a seguimiento ni a imágenes de vigilancia durante 2 años. En diciembre de 2012, el paciente presentó dolor e hinchazón en la región del hombro. La tomografía computarizada (TC) del tórax y de la extremidad superior derecha reveló una gran lesión lítica en la parte proximal del húmero derecho, una masa mediastínica y nódulos pulmonares. En febrero de 2013, se inició la quimioterapia con carboplatino + etopósido durante seis ciclos junto con radioterapia paliativa en el hombro, seguida de vigilancia. En noviembre de 2013 se inició paclitaxel semanal, seguido de vinorelbina como monoterapia en noviembre de 2014; sin embargo, no se observó una respuesta significativa a ninguno de los dos tratamientos. En diciembre de 2014, una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada reveló enfermedad ampliamente metastásica. El tratamiento con carboplatino + etopósido se reinició en enero de 2015 y el paciente completó seis ciclos de tratamiento en mayo de 2015, con una mejor respuesta de enfermedad estable; a continuación, se inició la vigilancia.

En enero de 2016, una TC de tórax reveló un aumento de la gran masa infiltrante heterogénea que afectaba al mediastino. La biopsia de la masa mediastínica guiada por TC se realizó en febrero de 2016 y mostró un tumor carcinoide sin necrosis, <2 mitosis por 10 campos de alta potencia y un índice de proliferación Ki-67 <2%. La inmunohistoquímica fue fuertemente positiva para CgA y sinaptofisina y negativa para TTF-1, napsina A, antígeno específico de la próstata, fosfatasa del antígeno específico de la próstata y KX3.

El paciente fue remitido a nuestra institución en marzo de 2016. En ese momento, el ácido 5-hidroxiindolacético en orina estaba elevado a 10,7 mg/24 h (rango de referencia: 2-8 mg/24 h) . Un Octreoscan mostró una gran masa de tejido blando infiltrante en el mediastino que medía 11,5 × 11,5 cm con captación difusa, además de lesiones activas en el pulmón, el hígado y el hueso. Basándonos en el curso natural indolente de la enfermedad, junto con la falta de respuesta o progresión significativa a lo largo de varios tratamientos, consideramos que el diagnóstico más probable era el de un tumor carcinoide (TC) de bajo grado. El paciente comenzó el tratamiento con temozolomida + capecitabina, junto con octreotide LAR y denosumab.

En abril de 2016, las imágenes de rayos X revelaron una lesión grande, expansiva y destructiva dentro del húmero derecho proximal (el hardware quirúrgico dentro del húmero parecía bien asentado e intacto; Figura 1). Las densidades de los nódulos en el lóbulo inferior derecho lateral correspondían a nódulos pulmonares, como se observó en la TC de tórax del mes anterior. La TC identificó dos nódulos pulmonares hipermetabólicos adyacentes en el lóbulo inferior izquierdo que medían 1,5 × 1,2 cm con un valor de captación estándar (SUV) de 6,3 y 0,9 × 1,1 cm con un SUV de 5,7. Se observaron nódulos pulmonares adicionales con captación de 18-fluorodeoxiglucosa de menor nivel, incluyendo un nódulo de 0,5 cm en el segmento superior del lóbulo inferior derecho, SUV 1,4 y un nódulo de 0,9 cm en la base del pulmón derecho, SUV 2,2 (Figura 2). En agosto de 2016, el paciente presentó una masa en el brazo derecho y se planifica radioterapia paliativa (Figura 3). Si el paciente presenta más evidencias de progresión de la enfermedad, se planea cambiar a tratamiento con everolimus.

Figura 1. Radiografía que revela una lesión grande, expansiva y destructiva dentro del húmero derecho proximal y densidades nodulares en el lóbulo inferior derecho lateral.
Figura 2. Tomografía computarizada reciente que identifica dos nódulos pulmonares hipermetabólicos adyacentes en el lóbulo inferior izquierdo.
Figura 3. Masa en el brazo derecho de la paciente en agosto de 2016.

Discusión

Este caso pone de manifiesto la importancia de la clasificación histopatológica precisa de los TNE torácicos en el momento del diagnóstico para garantizar un enfoque terapéutico oportuno y adecuado. Con este caso, el diagnóstico final de CT sólo se alcanzó sobre la base del curso indolente de la enfermedad y la falta de respuesta a la terapia. El diagnóstico inicial dio lugar a varias iteraciones de terapia sistémica subóptima y agresiva, con un retraso sustancial (≈6 años) en el inicio del tratamiento adecuado. Aunque confiamos en los patólogos para hacer un diagnóstico histológico, también debemos incluir el juicio clínico para guiar nuestras decisiones de tratamiento. El hecho de que el paciente no fuera fumador, así como la naturaleza indolente de la enfermedad, fueron indicadores de que tal vez la biopsia inicial no nos estaba proporcionando el cuadro completo.

Este caso es similar a los de Pelosi et al. , que informaron sobre una serie de siete casos de carcinoides pulmonares (dos CT y cinco AC) que fueron diagnosticados inicialmente como SCLC. En cinco de los siete casos se había producido un artefacto de aplastamiento, lo que probablemente contribuyó a las dificultades de clasificación del tumor. Como resultado, seis de los siete pacientes recibieron quimioterapia citotóxica preoperatoria antes de recibir un diagnóstico correcto de carcinoide pulmonar.

Estos informes de casos subrayan los retos a los que se enfrentan los patólogos expertos para clasificar definitivamente las muestras de NET torácicos. Estas dificultades se demostraron en un estudio realizado por den Bakkar y otros, que recogieron portaobjetos de 170 casos diagnosticados como CPCP, LCNEC o carcinoma pulmonar neuroendocrino general. Los portaobjetos se distribuyeron a nueve patólogos con un interés especial en la patología pulmonar, a los que se pidió que revisaran y clasificaran las muestras utilizando los criterios de la OMS. El diagnóstico fue unánime sólo en 20 casos, con consenso mayoritario en 117 casos y sin consenso en 33 casos. El número de casos diagnosticados como SCLC varió entre 49 y 109, mientras que los diagnósticos de LCNEC variaron entre 14 y 85 casos.

Los indicadores de agresividad tumoral son marcadores importantes para la clasificación de los NET torácicos. En un análisis de 200 pacientes con NET pulmonar, Travis et al. encontraron que el recuento mitótico era el único factor pronóstico independiente, lo que subraya la importancia de una clasificación precisa en esta clase de tumores. Además, el Ki-67 puede ayudar a distinguir entre carcinoides y otros subtipos de NET pulmonares. La inmunorreactividad del Ki-67 tiende a estar bien conservada incluso en muestras con artefactos de aplastamiento y se considera el marcador más fiable en los casos en que el Ki-67 y la tasa mitótica son discordantes . Además, en muestras citológicas pequeñas, es probable que un mayor número de células expresen Ki-67 que estén en mitosis activa . El valor del Ki-67 como marcador se demostró claramente en el artículo antes mencionado de Pelosi et al. ; en comparación con los casos de SCLC, los siete casos de carcinoide tenían bajos índices de Ki-67 (1-17%), mientras que todos los casos de control de SCLC mostraban un Ki-67 >50% (60-96%).

Con respecto a otros marcadores de interés, se han identificado mayores niveles de inmunoreactividad de CgA y sinaptofisina entre los casos de carcinoide en comparación con el SCLC . El TTF-1 se encuentra con poca frecuencia en el CT y el CA; por ejemplo, sólo uno de los siete casos del informe de Pelosi et al. mostraba inmunorreactividad focal al TTF-1, pero el TTF-1 se expresaba sistemáticamente entre los SCLC . Estos marcadores, junto con la tasa mitótica y el Ki-67, deben considerarse conjuntamente al clasificar las muestras de tejido de NET de pulmón.

Conclusión

A partir de nuestra experiencia clínica, concluimos que el diagnóstico de CT/AC como carcinoma neuroendocrino de alto grado puede conducir a retrasos en el inicio del tratamiento adecuado o al uso de enfoques terapéuticos inefectivos y agresivos sin beneficio claro. Un tratamiento inadecuado también puede exponer a los pacientes innecesariamente a una toxicidad excesiva relacionada con el tratamiento y a una reducción de la calidad de vida. Se espera que un mayor conocimiento de los procedimientos correctos de manipulación de las muestras y de los matices de los marcadores conocidos de NET de pulmón mejore la precisión de la clasificación de los tumores y, por tanto, los resultados de los pacientes.

Agradecimientos

Damos las gracias a LM Balfe, PA-C, del Sylvester Comprehensive Cancer Center y de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami por su ayuda en la preparación de los materiales del caso del paciente.

Declaración de intereses competitivos

M Jahanzeb ha recibido becas de investigación de Lilly, AbbVie, Genentech, Ipsen y Novartis. Ha sido consultor de AbbVie, Genentech, Ipsen y Novartis. Los autores no tienen ninguna otra afiliación o participación financiera relevante con ninguna organización o entidad con un interés financiero o conflicto financiero con el tema o los materiales discutidos en el manuscrito, aparte de los revelados.

La asistencia en la redacción médica fue proporcionada por ApotheCom y fue financiada por Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Divulgación del consentimiento informado

Los autores declaran que han obtenido el consentimiento informado verbal y escrito del paciente/los pacientes para la inclusión de su historial médico y de tratamiento dentro de este informe de caso.

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