Articles

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Sarkoidoosi on harvinainen monisysteeminen sairaus, jolle on ominaista koteloimaton granuloomanmuodostus, joka vaikuttaa yleisimmin keuhkoihin. Yleisesti on oletettu, että sarkoidoosi on todennäköisesti seurausta ympäristö- ja geneettisten tekijöiden yhteisvaikutuksesta. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole tunnistettu yhtään yksittäistä aiheuttavaa ympäristötekijää. Viime vuosina tutkijat ovat saaneet runsaasti todisteita siitä, että sarkoidoosilla on geneettinen perusta. Sarkoidoosin perinnöllinen kasautuminen on yleistä, ja kaksostutkimuksessa periytyvyyden osoitettiin olevan noin 66 prosenttia (1). Aiemmin sarkoidoosin lukuisia riskilokuksia on tunnistettu geenikandidaattitutkimuksissa (2). Useimmat näistä löydöksistä korreloivat vahvasti tiettyihin taudin fenotyyppeihin tai odottavat toistoa. Sarkoidoosin eri fenotyyppien ja ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) DRB1-alueen spesifisten alleelien välillä on raportoitu poikkeuksellisen vahvoja ja johdonmukaisia yhteyksiä (3). Merkittävin löydös on HLA-DRB1*0301:n ja Löfgrenin oireyhtymän, akuutin, itsestään häviävän sarkoidoosin muodon, jonka esiintyvyys on kausittaista, välinen yhteys. DRB1 on erittäin polymorfinen, ja muut DRB1-alleelit on yhdistetty sarkoidoosin kroonisiin muotoihin. Siksi sarkoidoosin, kuten monien monitahoisten sairauksien, ajatellaan olevan heterogeeninen tautiryhmä, jolla on erilaisia laukaisevia tekijöitä ja geneettisiä profiileja fenotyyppisesti erilaisissa potilaspopulaatioissa.

Tässä lehdessä Fischer ja kollegat (s. 877-885) raportoivat löydöksistä, jotka koskivat uudenlaista sarkoidoosin riskilokuksen löytymistä kromosomissa 11q13.1 kuudessa riippumattomassa eurooppalaisessa kohortissa (4).

Fischerin ja kollegoiden artikkelissa on kaksi merkittävää löydöstä. Ensinnäkin 11q13.1:ssä sijaitseva lokus antaa riskin sarkoidoosin kehittymiselle sensu lato. Heidän kohorttinsa osittaminen potilaisiin, joilla oli krooninen sarkoidoosi tai jokin sen kliinisistä alatyypeistä, Löfgrenin oireyhtymä, ei vaikuttanut analyysin tulokseen. Tämä tulos osoittaa, että sarkoidoosin heterogeeniset fenotyypit jakavat osan geneettisestä taustastaan ja patogeneesistään.

Toisekseen löydöksellä on vieläkin enemmän merkitystä, koska riskilokus kohdassa 11q13.1 on tunnistettu myös Crohnin taudissa (CD), psoriaasissa, alopecia areatassa ja leprassa – moninaisessa ryhmässä immuunijärjestelmän säätelemiä sairauksia, joilla ei ole juurikaan päällekkäisyyksiä kliinisessä esiintymisessä tai etiologiassa. Sarkoidoosissa, CD:ssä ja leprossa tyypillinen löydös voi olla koteloitumaton granulooma. Leprassa granulooman muodostumisen aiheuttaa Mycobacterium leprae -bakteerin aiheuttama infektio. Toisaalta hiustenlähtö on ei-granulomatoottinen sairaus, joka liittyy voimakkaasti autoantigeeneihin. Sekä CD:n että sarkoidoosin etiologia on edelleen tuntematon. Potilailta on löydetty spesifisten Mycobacterium-lajien epitooppeja, ja niitä epäillään laukaiseviksi tekijöiksi, mutta molempia tauteja on usein pidetty myös autoimmuunisairauksina, vaikka autoantigeeneja ei ole koskaan löydetty.

Uusi löydetty riskilokus ei siis todennäköisesti liity ympäristöstä johtuvaan laukaisevaan tekijään tai sarkoidoosissa esiintyvään granulomatoottiseen vasteeseen, vaan sen on liityttävä yleiseen taipumukseen, joka altistaa muuttuneelle immunomedioituneelle tulehdusreaktiolle.

Sarkoidoosin osalta on tällä hetkellä raportoitu viisi saksalaista genominlaajuista assosiointitutkimusta (GWAS), jotka on tehnyt suurin piirtein sama tutkijaryhmä ja joissa on käytetty pitkälti samoja potilaskohortteja riskialleenien tunnistamiseksi, validoimiseksi ja toistamiseksi (taulukko 1). Tutkimusten väliset erot liittyvät kolmeen erityyppiseen genotyypin määritysmatriisiin, analyysityyppiin ja, paikasta 10p12.2 laaditussa raportissa, Crohnin tautia sairastavien potilaiden kohortin lisäämiseen riskilokusten tunnistamiseksi. Kussakin tutkimuksessa pystyttiin tunnistamaan erilaisia sarkoidoosin riskilokuksia, koska matriisien sisältö ei ollut päällekkäinen. Fischerin ja kollegoiden nykyinen tutkimus toistaa kaikki aiemmin havaitut saksalaiset assosiaatiot, kuten olisi odotettavissa hyvän genomipeiton ja päällekkäisten populaatioiden ollessa kyseessä.

TAULUKKO 1. GENOMINLAAJUISET ASSOSIAATIOTUTKIMUKSET SARKKIDOOSIIN

Franke ja kollegat, 2008 (9)* Hofmann ja kollegat, 2008 (10) Hofmann ja kollegat, 2011 (11) Fischer ja kollegat, 2012 (4) Adrianto ja kollegat, 2012 (7) Hofmann ja kollegat, 2012 (12)
Array Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5.0 Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Illumina HumanOmni1-Quad array Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0
Sarjan SNP:t 116,204 440,794 116,204 906, 600 1,140,419 906,600
SNP:tä analyysissä 83,360 375,771 97,088 1,294,967† 657,350-864,829 677,619
Väestö Saksa Saksa Saksa Saksa Saksa AA ja EA Saksa
On array 398 ca + 394 ctr 499 ca + 490 ctr 381 ca + 392 ctr 564 ca + 1,575 ctr AA: 818 ca + 1,088 ctr 637 ca + 1,233 ctr
EA: 518 ca + 379 ctr
Validointi, replikointi ja hienokartoitus‡ 657 ca + 1091 ctr 267 ca 1649 ca + 1832 ctr 1582 ca + 1783 ctr Euroopan laajuinen kohortti: 935 ca + 2564 ctr 1489 ca + 2137 ctr 303 ca + 281 ctr301 Tsekkiläiset triot: 267 ca + 330 ctr Ruotsi: 1 066 ca + 940 ctr AA: 455 ca + 577 ctrEA: 442 ca + 339 ctr + 1 945 ylimääräistä ctr 1 664 ca + 2 932 ctr 303 ca + 281 ctr Tsekki: 267 ca + 330 ctr Ruotsi: 1 066 ca + 940 ctr
Riskilokus 10p12.2 10q22.3 6p12.1 11q13.1 6p21.3 12q13.3-q14.1
SNP rs1398024 Rs2789679 rs1048441 rs479777 rs715299‡ rs1050045§
OR 0.81 carriership harvinainen alleeli 0.60 carriership harvinainen alleeli 1.24-1.72 allelic harvinainen alleeli 0.67-0.79 alleelinen harvinainen alleeli AA: 1.30-1.52 alleelinen harvinainen alleeli 1.05-1.41 alleelinen harvinainen alleeli
EA: 1.14 alleeli harvinainen alleeli
Gene‖ C10ORF67 ANXA11 BAG2, C6ORF65, KIAA1586, ZNF451, RAB23 KCNK4, PRDX5, PCLB3, CCDC88B NOTCH4 OS9, AGAP2, TSPAN31, CDK4, MARCH9, CYP27B1, METTL1, FAM119B

Lyhenteiden määritelmä: AA = afroamerikkalainen; ca = sarkoidoositapaukset; ctr = kontrollit; EA = eurooppalainen amerikkalainen; OR = odds ratio; SNP = yksittäisnukleotidipolymorfismi.

*Sarkoidoosin ja Crohnin taudin kohorttien yhdistetty analyysi.

†Imputoimalla.

‡Saksaa, ellei toisin kuvattu.

§Ei läpäissyt genominlaajuista merkitsevyyttä EA:ssa.

‖Epäillyt geenit lihavoituna.

Huomionarvoista on, että kaikki raportoidut genominlaajuiset assosiaatioyhteydet ovat yhteisiä muiden immunosäätelemättömien tautien kanssa. Tämä asettaa sarkoidoosin autoimmuunisairauksien ja niihin liittyvien sairauksien monimuotoiseen ryhmään, joka koostuu lukuisista äärimmäisen harvinaisista ja laajalti yleisistä sairauksista, kuten diabetes mellituksesta, nivelreumasta ja tulehduksellisista suolistosairauksista. Tähän sairausryhmään liittyy familiaalinen klusteroituminen ja suurentunut familiaalinen riski ilman selkeää periytymismallia (5). Lisäksi keuhkofibroosin kehittyminen on monien tähän ryhmään kuuluvien systeemisten sairauksien invalidisoiva ja usein kuolemaan johtava komplikaatio.

Aloitteita näitä sairauksia koskevan valtavan geneettisen tiedon integroimiseksi ja yhteisten geneettisesti altistavien lokusten etsimiseksi on niukasti. Cotsapasin ja työtovereiden äskettäisessä yrityksessä (6) GWAS-tuloksia vertailtiin seitsemässä toisiinsa liittyvässä sairaudessa: keliakiassa, Crohnin taudissa, multippeliskleroosissa, psoriaasissa, nivelreumassa, systeemisessä lupus erythematosuksessa ja tyypin 1 diabeteksessa. He havaitsivat, että yli 40 prosenttia immuunivälitteisten tautien riskialleeleista liittyi useisiin – mutta ei kaikkiin – immuunivälitteisiin tauteihin ja että erilaiset ryhmät vuorovaikutuksessa olevia proteiineja koodataan sellaisten alleelien läheisyydessä, jotka altistavat kantajat samoille tautien alaryhmille. Tällaiset tutkimukset auttavat meitä tunnistamaan markkerilokuksia, niihin liittyvää patogeneesiä ja mahdollisia terapeuttisia kohteita. Kliininen soveltaminen, esimerkiksi yksilön geneettisen riskin määrittäminen sairauden kehittymiselle, on kuitenkin vielä kaukana.

Tämän GWAS:n rajoituksena on, että sitä sovellettiin vain eurooppalaisiin kohortteihin. Siinä missä eurooppalaiset kärsivät useimmiten itsestään rajoittuvasta tai lievästä sarkoidoosista, afroamerikkalaiset sekä sairastuvat useammin että kärsivät vakavammasta taudista. Aasialaisilla puolestaan sarkoidoosi on harvinaista, mutta keuhkojen ulkopuoliset oireet, jotka koskevat usein sydäntä tai silmiä, ovat yleisiä potilaiden keskuudessa. Heti Fischerin ja työtovereiden tämän raportin jälkeen julkaistiin kuitenkin ensimmäinen afroamerikkalaisia koskeva assosiaatiotutkimus (7). Tärkeimmät assosiaatiot havaittiin HLA-alueella. Ja vaikka alue tunnetaan tyhjentävästä kytkentäepätasapainosta, laaja analyysi osoitti, että eri alleelit, esimerkiksi NOTCH4, aiheuttivat itsenäisen riskin sairastua sarkoidoosiin kyseisessä väestössä. Afrikkalaisamerikkalaisen kohortin lisäksi Adrianto ja kollegat tutkivat eurooppalaisamerikkalaista kohorttia, ja tämä osoitti, että jotkin HLA-riskilokit olivat yhteisiä, kun taas toiset olivat etnisesti erityisiä. Riskilokit ANXA11 ja 12q13.3-q14.1 toistettiin sekä afroamerikkalaisessa että eurooppalaisamerikkalaisessa kohortissa, kun taas RAB23 löydettiin vain afroamerikkalaisilta. Fischerin ja kollegoiden nykyistä löydöstä, CCDC88B:tä ja riskilokusta C10ORF67 ei kuitenkaan löydetty niiden SNP:iden joukosta, jotka aiheuttavat riskin, johon liittyy P < 1 × 10-4, kummassakaan amerikkalaisessa kohortissa.

Sarkoidoosi on tunnetusti heterogeeninen sairaus. Erot eurooppalaisten ja amerikkalaisten GWAS-tutkimusten tulosten välillä ovat saattaneet johtua eroista tapausten sisäänottokriteereissä. Fischerin ja työtovereiden tutkimuksessa kaikilla sarkoidoosipotilailla oli keuhkosairaus; amerikkalaiseen tutkimukseen osallistuminen keuhkoihin ei kuitenkaan ollut pakollista. Lisäksi Adrianton ja kollegoiden käyttämään niin sanottuun ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) -populaatioon sisällyttäminen edellytti biopsialla todistettua tautia ja johti siihen, että mukaan otettiin vain 1 % tapauksista, joilla oli akuutti tauti.

Kaikki GWAS-analyysit ovat yhtä mieltä siitä, että riskilokuksia ei esiinny kaikilla potilailla ja että kantajien suurentunut riski on pieni. HLA:ta lukuun ottamatta sarkoidoosin nykyiset riskilokit eivät pysty selittämään suurta periytyvyyttä eivätkä tunnistamaan riskihenkilöitä, auttamaan diagnoosin tekemisessä tai ennustamaan ennustetta kliinisessä käytännössä. Pyrkimys analysoida suurempia kohortteja tai tehdä metaanalyysejä ei ratkaise näitä ongelmia välittömästi, koska lukumäärän kasvaessa tilastollinen voima riittää pienempienkin riskien havaitsemiseen. Suuremmat kohortit yhdessä laajan sairauden fenotyypin määrittämisen kanssa mahdollistavat kuitenkin sellaisten tiettyjen geenien havaitsemisen, jotka osallistuvat sairauden etenemiseen ja elinten osallistumiseen. Siksi eurooppalaisten ja amerikkalaisten kohorttien array-tulosten metaanalyysi olisi looginen seuraava askel.

Suuret kohortit lisäävät lisäksi tehoa havaita ”ei-assosioituneita alleeleja”, ja immunoreguloitujen sairauksien ryhmän osalta nämä niin sanotut ”negatiiviset löydökset” ovat erityisen kiinnostavia. Tällaiset variantit eivät ole riittävän yleisiä, jotta nykyiset GWA-genotyypin määritysmatriisit pystyisivät havaitsemaan niitä, eikä niiden vaikutus ole riittävän suuri, jotta ne voitaisiin havaita klassisella linkitysanalyysillä perhetutkimuksissa. Jos vaikutuksen koko on vaatimaton, assosiaatiotestaus saattaa edellyttää yhdistelmätestejä, joissa verrataan sellaisten mutaatioiden frekvenssejä, joilla on mahdollisesti samanlainen toiminnallinen vaikutus tapauksissa ja kontrolleissa. Tällaisilla matalalla frekvenssillä esiintyvillä muunnoksilla voi olla huomattavia vaikutuskokoja ilman, että ne osoittavat selkeitä mendeliläisiä periytymismalleja.

On ilmeistä, että sarkoidoosi on yksi monista immunovälitteisistä tulehduksellisista sairauksista, joilla on monimutkainen etiologia ja jotka liittyvät useiden geenien ja ympäristötekijöiden vaikutuksiin. GWAS-tutkimuksissa tulisi tulevaisuudessa keskittyä metaanalyysiin, taudin fenotyypitykseen ja mieluiten ottaa mukaan eri etnisiä ryhmiä.

Section:

Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, Thomsen SF. Perinnöllisyys sarkoidoosissa: rekisteripohjainen kaksostutkimus. Thorax 2008;63:894-896.

Crossref, Medline, Google Scholar
Grutters JC, Drent M, van Den Bosch JMM. Sarkoidoosi. In: du Bois RM, Richeldi L, editors. Interstitiaaliset keuhkosairaudet. European Respiratory Society Monograph. Vol. 46. Sheffield, UK: European Respiratory Society Journals; 2009. s. 126-154.
Grunewald J. Review: Role of genetics in susceptibility and outcome of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:380-389.

Crossref, Medline, Google Scholar
Fischer A, Schmid B, Ellinghaus D, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Lipinski S, Rosenstiel P, Zissel G, Höhne K, ym…. Eurooppalaisten uusi sarkoidoosin riskilokus kromosomissa 11q13.1. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:877-885.

Abstract, Medline, Google Scholar
Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Familiaalinen yhteys tyypin 1 diabeteksen ja muiden autoimmuunisairauksien ja niihin liittyvien sairauksien välillä. Diabetologia 2009;52:1820–1828.

Crossref, Medline, Google Scholar
Cotsapas C, Voight BF, Rossin E, Lage K, Neale BM, Wallace C, Abecasis GR, Barrett JC, Behrens T, Cho J, et al..; FOCiS Network of Consortia. Geenivaikutusten läpitunkeva jakaminen autoimmuunisairauksissa. PLoS Genet 2011;7:e1002254.

Crossref, Medline, Google Scholar
Adrianto I, Lin CP, Hale JJ, Levin AM, Datta I, Parker R, Adler A, Kelly JA, Kaufman KM, Lessard CJ, ym. Afroamerikkalaisten ja eurooppalaisamerikkalaisten genominlaajuinen assosiaatiotutkimus tuo esiin useita yhteisiä ja etnisiä spesifisiä lokuksia sarkoidoosialttiudessa. PLoS ONE 2012;7:e43907.

Crossref, Medline, Google Scholar
Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, McCarthy MI, Ramos EM, Cardon LR, Chakravarti A, et al.. Monimutkaisten sairauksien puuttuvan periytyvyyden löytäminen. Nature 2009;461:747-753.

Crossref, Medline, Google Scholar
Franke A, Fischer A, Nothnagel M, Becker C, Grabe N, Till A, Lu T, Müller-Quernheim J, Wittig M, Hermann A, et al.. Genominlaajuinen assosiaatioanalyysi sarkoidoosissa ja Crohnin taudissa paljastaa yhteisen alttiuspaikan 10p12.2:ssa. Gastroenterology 2008;135:1207–1215.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Franke A, Fischer A, Jacobs G, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Müller-Quernheim J, Krawczak M, Rosenstiel P, et al.. Genominlaajuinen assosiaatiotutkimus tunnistaa ANXA11:n uudeksi sarkoidoosin alttiuspaikaksi. Nat Genet 2008;40:1103-1106.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Till A, Müller-Quernheim J, Häsler R, Franke A, Gäde KI, Schaarschmidt H, Rosenstiel P, Nebel A, et al..; GenPhenReSa Consortium. Genominlaajuinen assosiaatiotutkimus paljastaa viitteitä sarkoidoosiin liittyvästä assosiaatiosta kohdassa 6p12.1. Eur Respir J 2011;38:1127-1135.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Nothnagel M, Jacobs G, Schmid B, Wittig M, Franke A, Gaede KI, Schürmann M, Petrek M, et al.. Genominlaajuinen assosiaatioanalyysi paljastaa 12q13.3-q14.1:n uudeksi sarkoidoosin riskipaikaksi. Eur Respir J (In press)

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.