Articles

Potilas, jolla on tyypillinen karsinoidi, joka on alun perin diagnosoitu korkea-asteiseksi neuroendokriiniseksi karsinoomaksi

Käytäntöpisteet

  • Neuroendokriinisten kasvainten (NET) diagnosointi ja luokittelu on haastavaa.

  • Torakaalisen NET:n patologiseen luokitteluun tulisi sisältyä sekä proliferaationopeuden (Ki-67 ja mitoosit) että solujen erilaistumisen (hyvin, kohtalaisesti tai huonosti erilaistunut) arviointi.

  • Kuvaamme tapauksen, jossa torakaalinen NET oli aluksi diagnosoitu virheellisesti korkea-asteiseksi neuroendokriiniseksi karsinoomaksi, eikä luokittelun yhteydessä ollut suoritettu lainkaan Ki-67-luokitusta, mikä johti siihen, että potilasta oli hoidettu tarpeettomasti aggressiivisella solunsalpaajalääkityksellä.

  • Korkea-asteisen neuroendokriinisen karsinooman tavanomainen ensilinjan hoito koostuu solunsalpaajahoidosta.

  • Huono vaste solunsalpaajahoitoihin johti tämän kasvaimen uudelleendiagnosointiin tyypilliseksi karsinoidiksi.

  • Tyypillisten karsinoidien kohdalla solunsalpaajahoitoa ei suositella käytettäväksi, jollei muita toteuttamiskelpoisia hoitovaihtoehtoja ole.

  • Nykyaikaiset hoito-ohjeet suosittelevat everolimuusia pitkälle edenneiden ja etenevien rintakehän karsinoidien ensilinjan hoidoksi.

  • Tämä tapaus korostaa tarkan alkudiagnoosin merkitystä optimaalisen hoidon valinnassa.

Neuroendokriiniset kasvaimet (NET) ovat heterogeeninen ryhmä harvinaisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka syntyvät neuroendokriinisistä soluista, ja noin 25 % NET:istä on peräisin hengitysteistä . Keuhkojen NET voidaan luokitella WHO:n kriteerien mukaan neljään alatyyppiin: tyypilliset karsinoidit (TC); epätyypilliset karsinoidit (AC); suurisoluinen neuroendokriininen karsinooma (LCNEC) ja pienisoluinen keuhkokarsinooma (SCLC), jotka perustuvat histologisiin diagnoosikriteereihin, mukaan lukien solujen koko; solujen morfologia; mitoosi-indeksi; arkkitehtoniset kasvumallit ja nekroosi .

Kaksi keskeistä ominaisuutta, jotka auttavat erottamaan keuhkojen NET-alatyypit toisistaan ja ohjaavat hoitopäätöksiä, ovat aggressiivisuuden aste (mitoosinopeus ja Ki-67-proliferaatioindeksi) ja nekroosin laajuus . TC ja AC ovat hyvin erilaistuneita, matalan tai keskitason keuhko- NET:iä. TC määritellään vähintään 0,5 cm:n kokoisiksi kasvaimiksi, joissa on vähemmän kuin kaksi mitoosia 2 mm2 :n elinkelpoisella kasvainpinta-alalla ja joissa ei ole nekroosia, kun taas AC:lle on tyypillistä 2-10 mitoosia 2 mm2 :n pinta-alalla, ja niissä on paikallinen nekroosi . LCNEC ja SCLC ovat huonosti erilaistuneita, korkea-asteisia keuhkojen NET:iä, joissa molemmissa on korkea mitoosiluku, yli 10 mitoosia 2 mm2 kohti, ja laaja nekroosi . LCNEC ja SCLC erotetaan toisistaan ensisijaisesti solujen koon ja muiden sytologisten piirteiden perusteella . Vaikka Ki-67:n käyttökelpoisuutta TC:n ja AC:n erottamisessa ei ole vielä vahvistettu, se on hyödyllinen merkkiaine erottamaan karsinoidit LCNEC:stä ja SCLC:stä, koska näissä kasvaimissa proliferaationopeus on hyvin korkea verrattuna karsinoideihin .

WHO:n luokittelujärjestelmä keuhko- NET:n alatyypeille soveltuu parhaiten oikein käsiteltyihin ja optimaalisesti kiinnitettyihin kirurgisiin näytteisiin . Hienovaraiset erot voivat vaikeuttaa histopatologista luokittelua erityisesti pienissä biopsioissa tai hienoneulaspiraatiosytologianäytteissä tai näytteen käsittelyn/menettelyn virheiden vuoksi . Lisäksi NET-solujen proliferaatiomäärät voivat vaihdella saman kasvaimen eri alueiden välillä . Mitoosinopeus ja Ki-67-indeksi voivat myös olla ristiriidassa keskenään; esimerkiksi mitoosinopeus saattaa viitata matala-asteiseen kasvaimeen, kun taas Ki-67-indeksi viittaa korkeamman asteen kasvaimeen . Yleensä NET:n luokittelu perustuu aggressiivisimpaan (voimakkaasti proliferatiiviseen) kasvainkohtaan tai -indikaattoriin.

Pitkälle edenneen keuhkojen NET:n oikea histologinen luokittelu diagnoosin tekohetkellä on ratkaisevan tärkeää hoitopäätöksenteon ohjaamisessa. SCLC:n ja LCNEC:n tavanomainen ensilinjan hoito koostuu solunsalpaajahoidosta, jossa SCLC:lle suositellaan sisplatiinia tai karboplatiinia yhdessä etoposidin kanssa . Kemoterapiaa ei kuitenkaan suositella keuhkokarsinoideihin, ellei muita toteuttamiskelpoisia hoitovaihtoehtoja ole, ja sitä voidaan harkita vain pitkälle edenneen, aggressiivisen AC:n (voimakkaasti lisääntyvät karsinoidit) tapauksessa. Pitkälle edenneille, eteneville karsinoideille suositellaan ensilinjan hoitona everolimuusia, ellei somatostatiinianalogeja (pitkävaikutteinen toistuva oktreotidi tai lanreotidi) voida harkita (esim. hitaasti kasvavilla somatostatiinireseptoreita ilmentävillä TC:llä) . Everolimuusi on ensimmäinen aine, joka on saanut Yhdysvalloissa viranomaishyväksynnän hyvin erilaistuneiden keuhkojen NET:ien (TC ja AC) hoitoon RADIANT-4-vaiheen III tutkimuksen perusteella .

LCNEC:n tai SCLC:n diagnosointi alemman asteiseksi karsinoidikasvaimeksi voi olla hukattu tilaisuus aggressiivisen sytotoksisen hoidon oikea-aikaiseen aloittamiseen. Sitä vastoin karsinoidikasvaimen diagnosointi LCNEC:ksi tai SCLC:ksi saattaa altistaa potilaat tarpeettomasti kemoterapian toksisuudelle ja asettaa heidät varhaisen taudin etenemisen vaaraan. Vaikka karsinoidien ylitulkinta aggressiivisemmaksi kasvaimeksi on harvinaista, tämä on edelleen hyvin todellinen riski kliinisessä käytännössä.

Tässä kuvaamme taudin ominaispiirteitä ja hoitoa potilaalla, jolla alun perin diagnosoitiin korkea-asteinen neuroendokriininen karsinooma ja jolla myöhemmin todettiin olevan matala-asteinen TC.

Tapaus

Marraskuussa 2010 78-vuotias haitilaismies, joka ei ollut koskaan tupakoinut, esitti oikean käsivarren kipua. Röntgenkuvauksessa todettiin olkavarren massa. Proksimaalisen olkaluun biopsia paljasti korkea-asteisen, metastaattisen, sekoittuneen suuri- ja pienisoluisen neuroendokriinisen karsinooman, jossa ei esiintynyt Ki-67:ää. Potilas leikattiin ja hänelle asetettiin sauva luun stabiloimiseksi; hän ei saanut adjuvantti-sytostaattihoitoa tai sädehoitoa, ja hänet menetettiin sittemmin seurannasta.

Potilaalle ei tehty seuranta- tai valvontakuvantamista kahteen vuoteen. Joulukuussa 2012 potilas esitti kipua ja turvotusta olkapäänsä alueella. Rintakehän ja oikean yläraajan tietokonetomografiakuvauksessa (TT) paljastui suuri lyyettinen leesio oikeassa proksimaalisessa olkaluussa, mediastinaalinen massa ja keuhkokyhmyjä. Helmikuussa 2013 aloitettiin karboplatiinia ja etoposidia sisältävä kemoterapia kuuden syklin ajan sekä palliatiivinen sädehoito olkapäähän, jonka jälkeen seurantaa jatkettiin. Viikoittainen paklitakselihoito aloitettiin marraskuussa 2013, minkä jälkeen marraskuussa 2014 aloitettiin vinorelbiinihoito monoterapiana; kummallekaan hoidolle ei kuitenkaan havaittu merkittävää vastetta. Joulukuussa 2014 positroniemissiotomografia-/CT-kuvauksessa havaittiin laajalti metastaattista tautia. Hoito karboplatiinilla + etoposidilla aloitettiin uudelleen tammikuussa 2015, ja potilas suoritti kuusi hoitosykliä toukokuuhun 2015 mennessä, ja paras vaste oli vakaa tauti; sen jälkeen hän aloitti tarkkailun.

Tammikuussa 2016 rintakehän tietokonetomografiassa havaittiin suuren heterogeenisen infiltroivan massan lisääntyminen, joka kattoi myös välikarsinan. Keskiruumiin massan CT-ohjattu biopsia tehtiin helmikuussa 2016, ja siinä todettiin karsinoidikasvain, jossa ei ollut nekroosia, <2 mitoosia per 10 suuritehoista kenttää ja Ki-67-proliferaatioindeksi <2 %. Immunohistokemia oli vahvasti positiivinen CgA:n ja synaptofysiinin suhteen ja negatiivinen TTF-1:n, napsin A:n, eturauhaspesifisen antigeenin, eturauhaspesifisen antigeenin fosfataasin ja KX3:n suhteen.

Potilas ohjattiin laitoksemme maaliskuussa 2016. Tuolloin virtsan 5-hydroksiindolietikkahappo oli koholla 10,7 mg/24 h (viitealue: 2-8 mg/24 h) . Octreoskannauksessa todettiin suuri infiltroiva pehmytkudosmassa välikarsinassa, jonka koko oli 11,5 × 11,5 cm ja jossa oli diffuusi hyväksikäyttö, sekä aktiivisia leesioita keuhkoissa, maksassa ja luussa. Koska taudin luonnollinen kulku oli indolentti ja koska useiden hoitojen aikana ei ilmennyt merkittävää vastetta tai etenemistä, pidimme todennäköisimpänä diagnoosina matala-asteista karsinoidikasvainta (TC). Potilaalle aloitettiin hoito temotsolomidilla + kapesitabiinilla sekä oktreotidi LAR:lla ja denosumabilla.

Huhtikuussa 2016 röntgenkuvauksessa paljastui suuri, laajeneva ja tuhoava leesio oikean proksimaalisen olkaluun sisällä (kirurginen laitteisto olkaluun sisällä näytti istuvan hyvin ja olevan ehjä; kuva 1). Kyhmyjen tiheydet oikean alalohkon sivussa vastasivat keuhkokyhmyjä, kuten edellisen kuukauden rintakehän tietokonetomografiassa havaittiin. TT-kuvauksessa todettiin kaksi vierekkäistä hypermetabolista keuhkokyhmyä vasemmassa alalohkossa, joiden mitat olivat 1,5 × 1,2 cm ja SUV-arvo 6,3 sekä 0,9 × 1,1 cm ja SUV-arvo 5,7. Kumpikin kyhmy oli 1,5 × 1,2 cm. Muita keuhkokyhmyjä, joiden 18-fluoridodeksiglukoosin hyväksikäyttöaste oli alhaisempi, oli 0,5 cm:n kyhmy oikean alalohkon ylemmässä segmentissä, SUV 1,4, ja 0,9 cm:n kyhmy oikean keuhkon tyvessä, SUV 2,2 (kuva 2). Elokuussa 2016 potilaalla todettiin massa oikeassa käsivarressa, ja palliatiivinen sädehoito on suunnitteilla (kuva 3). Jos potilaalla ilmenee uusia merkkejä taudin etenemisestä, suunnitellaan siirtymistä everolimuusihoitoon.

Kuvio 1. Potilaalle annetut tiedot. Röntgenkuva, jossa paljastuu suuri, laajeneva ja tuhoutuva leesio oikean proksimaalisen olkaluun sisällä ja kyhmytiheyksiä oikean lateraalisen alaluun alueella.
Kuva 2. Tuore tietokonetomografiakuvaus, jossa todetaan kaksi vierekkäistä hypermetabolista keuhkokyhmyä vasemmassa alalohkossa.
Kuva 3. Massa potilaan oikeassa käsivarressa elokuussa 2016.

Keskustelu

Tämä tapaus korostaa rintakehän NET:n tarkan histopatologisen luokittelun merkitystä diagnoosin tekohetkellä, jotta voidaan varmistaa oikea-aikainen ja asianmukainen hoitomenetelmä. Tässä tapauksessa lopulliseen TC-diagnoosiin päädyttiin vasta indolentin taudinkulun ja hoitovasteen puuttumisen perusteella. Alkuperäinen diagnoosi johti useaan kertaan suboptimaaliseen ja aggressiiviseen systeemiseen hoitoon, ja asianmukaisen hoidon aloittaminen viivästyi huomattavasti (≈ 6 vuotta). Vaikka luotamme patologeihin histologisen diagnoosin tekemisessä, meidän on käytettävä myös kliinistä harkintaa hoitopäätösten tekemiseen. Se, että potilas oli tupakoimaton, sekä taudin indolentti luonne olivat merkkejä siitä, että ehkä alkuperäinen biopsia ei antanut meille täydellistä kuvaa.

Tämä tapaus on samankaltainen kuin Pelosin ja muiden tutkijoiden tapaukset, jotka raportoivat seitsemän keuhkokarsinoiditapauksen sarjasta (kaksi TC-tapausta ja viisi AC-tapausta), jotka alun perin diagnosoitiin SCLC:nä. Viidessä näistä seitsemästä tapauksesta oli esiintynyt murskausartefakti, mikä todennäköisesti vaikutti osaltaan vaikeuksiin kasvaimen luokittelussa. Tämän seurauksena kuusi näistä seitsemästä potilaasta sai preoperatiivista sytotoksista solunsalpaajahoitoa ennen kuin he saivat oikean keuhkokarsinoididiagnoosin.

Tällaiset tapausraportit korostavat haasteita, joita asiantuntijapatologit kohtaavat rintakehän NET-näytteiden lopullisessa luokittelussa. Nämä vaikeudet osoitettiin den Bakkarin ym. tutkimuksessa , jossa kerättiin preparaatteja 170 tapauksesta, jotka oli diagnosoitu SCLC:ksi, LCNEC:ksi tai yleiseksi neuroendokriiniseksi keuhkokarsinoomaksi. Diat jaettiin yhdeksälle patologille, jotka olivat kiinnostuneita erityisesti keuhkopatologiasta, ja heitä pyydettiin tarkastelemaan ja luokittelemaan näytteet WHO:n kriteerien mukaisesti. Vain 20 tapauksessa diagnoosi oli yksimielinen, 117 tapauksessa enemmistö oli yksimielinen ja 33 tapauksessa ei ollut yksimielisyyttä. SCLC-diagnoosin saaneiden tapausten määrä vaihteli 49:stä 109:ään, kun taas LCNEC-diagnoosit vaihtelivat 14:stä 85:een tapaukseen.

Kasvaimen aggressiivisuuden indikaattorit ovat tärkeitä merkkiaineita rintakehän NET-luokittelussa. Analyysissä, johon osallistui 200 keuhko-NET-potilasta, Travis et al. havaitsivat, että mitoosien määrä oli ainoa itsenäinen ennustetekijä, mikä korostaa tarkan luokittelun merkitystä tässä kasvainluokassa. Lisäksi Ki-67 voi auttaa erottamaan karsinoidit ja muut keuhkojen NET:n alatyypit toisistaan. Ki-67-immunoreaktiivisuus säilyy yleensä hyvin jopa näytteissä, joissa on murskausartefakti, ja sitä pidetään luotettavampana merkkiaineena tapauksissa, joissa Ki-67 ja mitoosiluku ovat ristiriidassa . Lisäksi pienissä sytologisissa näytteissä suurempi määrä soluja todennäköisesti ilmentää Ki-67:ää kuin on aktiivisessa mitoosissa . Ki-67:n arvo merkkiaineena osoitettiin selvästi edellä mainitussa Pelosin ym. artikkelissa ; SCLC-tapauksiin verrattuna seitsemässä karsinoiditapauksessa Ki-67-indeksit olivat alhaiset (1-17 %), kun taas kaikissa SCLC:n kontrollitapauksissa Ki-67 oli >50 % (60-96 %).

Muiden mielenkiintoisten merkkiaineiden osalta karsinoiditapausten kohdalla karsinoiditapauksissa SCLC-tapauksiin nähden on todettu korkeampi CgA:n ja synaptofysiini-immunoreaktiivisuuden taso . TTF-1:tä esiintyy harvoin TC:ssä ja AC:ssä; esimerkiksi Pelosi ym. raportin seitsemästä tapauksesta vain yhdessä havaittiin TTF-1:n fokaalista immunoreaktiivisuutta, mutta SCLC:ssä TTF-1:tä ilmentyi johdonmukaisesti . Nämä merkkiaineet yhdessä mitoosinopeuden ja Ki-67:n kanssa olisi otettava huomioon yhdessä, kun luokitellaan keuhkojen NET-kudosnäytteitä.

Johtopäätös

Kliinisen kokemuksemme perusteella voimme päätellä, että TC/AC:n diagnosointi korkea-asteiseksi neuroendokriiniseksi karsinoomaksi voi johtaa siihen, että asianmukaisen hoidon aloittaminen myöhästyy tai että käytetään tehottomia aggressiivisia hoitokeinoja, joista ei ole selvää hyötyä. Epäasianmukainen hoito voi myös altistaa potilaat tarpeettomasti liialliselle hoitoon liittyvälle toksisuudelle ja heikentää elämänlaatua. Paremman tietoisuuden oikeista näytteenkäsittelymenetelmistä ja tunnettujen keuhkojen NET-markkereiden vivahteista odotetaan parantavan kasvainten luokittelutarkkuutta ja siten parantavan potilaiden hoitotuloksia.

Kiitokset

Kiitämme LM Balfea, PA-C, Sylvester Comprehensive Cancer Centerissä ja Miamin yliopiston Millerin lääketieteellisessä tiedekunnassa avusta potilastapausaineiston valmistelussa.

Taloudellisten & kilpailevien etujen ilmoittaminen

M Jahanzeb on saanut tutkimusapurahoja Lillyltä, AbbVieltä, Genentechiltä, Ipseniltä ja Novartikselta. Hän on toiminut AbbVien, Genentechin, Ipsenin ja Novartisin konsulttina. Kirjoittajilla ei ole muita asiaankuuluvia sidonnaisuuksia tai taloudellisia sidonnaisuuksia mihinkään organisaatioon tai yhteisöön, jolla on taloudellisia intressejä tai taloudellisia ristiriitoja käsikirjoituksessa käsiteltyjen aiheiden tai materiaalien suhteen, lukuun ottamatta niitä, jotka on julkistettu.

Lääketieteellisen kirjoitusavun tarjosi ApotheCom ja sen rahoitti Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Tietoon perustuvan suostumuksen ilmoittaminen

Tekijät ilmoittavat, että he ovat saaneet suullisen ja kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen potilailta/potilailta heidän sairaus- ja hoitohistoriansa sisällyttämiseen tähän tapauskertomukseen.

  • 1 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Small Cell Lung Cancer Version 2 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf.Google Scholar
  • 2 Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. International Agency for Research on Cancer, Lyon, Ranska (2015).Google Scholar
  • 3 Pelosi G, Rodriguez J, Viale G, Rosai J. Typical and atypical pulmonary carcinoid tumor overdiagnosed as small cell carcinoma on biopsy specimens: a major pitfall in the management of lung cancer patients. Am. J. Surg. Pathol. 29(2), 179-187 (2005).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 4 Klimstra DS. Neuroendokriinisten kasvainten patologinen raportointi: olennaisia tekijöitä tarkan diagnoosin, luokittelun ja vaiheistuksen kannalta. Semin. Oncol. 40(1), 23-36 (2013). crossref, Medline, Google Scholar
  • 5 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer Version 3 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.Google Scholar
  • 6 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendokriiniset kasvaimet Versio 2 (2016). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf.Google Scholar
  • 7 Pavel M, O’Toole D, Costa F ym. Kaikki muut Wienin konsensuskonferenssin osallistujat, ENETS Konsensusohjeiden päivitys suoliston, haiman, keuhkoputkien neuroendokriinisten kasvainten ja tuntemattoman primaaripaikan neuroendokriinisten kasvainten etämetastaattisten tautien hoitoon. Neuroendocrinology 103(2), 172-185 (2016). crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 8 Yao JC, Fazio N, Singh S ym. for the RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group. Everolimuusi keuhkojen tai ruoansulatuskanavan pitkälle edenneiden, toimintakyvyttömien neuroendokriinisten kasvainten hoitoon (RADIANT-4): satunnaistettu, lumekontrolloitu, vaiheen III tutkimus. Lancet 387(10022), 968-977 (2016).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 9 Vinik A, Feliberti E, Perry RR. Karsinoidiset kasvaimet. . In: Endotext. De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. (Eds). MDText.com Inc., MA, USA (2000). www.endotext.org/chapter/carcinoid-tumors/.Google Scholar
  • 10 den Bakker MA, Willemsen S, Grünberg K et al. Pienisoluinen keuhkosyöpä ja suurisoluinen neuroendokriininen karsinooma interobserver variability. Histopathology 56(3), 356-363 (2010).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 11 Travis WD, Rush W, Flieder DB ym. 200 keuhkojen neuroendokriinisen kasvaimen eloonjäämisanalyysi sekä epätyypillisen karsinoidin kriteerien selventäminen ja sen erottaminen tyypillisestä karsinoidista. Am. J. Surg. Pathol. 22(8), 934-944 (1998).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.