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American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

La sarcoïdose est une maladie multisystémique rare caractérisée par la formation de granulomes non caséeux, affectant le plus souvent le poumon. Il a généralement été supposé que la sarcoïdose résulte probablement d’une interaction entre des facteurs environnementaux et génétiques. Cependant, à ce jour, aucun agent environnemental causal unique n’a été identifié. Au cours des dernières années, les chercheurs ont fourni de nombreuses preuves de l’existence d’une base génétique à la sarcoïdose. Le regroupement familial est fréquent dans la sarcoïdose, et une étude de jumeaux a montré que l’héritabilité était d’environ 66 % (1). Auparavant, de nombreux loci de risque pour la sarcoïdose ont été identifiés dans des études de gènes candidats (2). La plupart de ces découvertes étaient fortement corrélées à des phénotypes spécifiques de la maladie ou en attente de réplication. Des associations exceptionnellement fortes et cohérentes ont été rapportées entre différents phénotypes de sarcoïdose et des allèles spécifiques de la région DRB1 de l’antigène leucocytaire humain (HLA) (3). La découverte la plus significative est celle entre HLA-DRB1*0301 et le syndrome de Löfgren, une forme aiguë et auto-rémittente de sarcoïdose dont l’incidence est saisonnière. DRB1 est hautement polymorphe, et d’autres allèles DRB1 ont été associés à des formes chroniques de sarcoïdose. Par conséquent, comme de nombreux troubles complexes, on pense que la sarcoïdose est un groupe hétérogène de maladies avec des déclencheurs et des profils génétiques variables dans des populations de patients phénotypiquement distinctes.

Dans ce numéro du Journal, Fischer et ses collègues (pp. 877-885) rapportent les résultats d’un nouveau locus de risque de sarcoïdose sur le chromosome 11q13.1 dans six cohortes européennes indépendantes (4).

L’article de Fischer et de ses collègues présente deux résultats importants. Premièrement, le locus situé à 11q13.1 confère un risque de développement de la sarcoïdose sensu lato. La stratification de leur cohorte en patients atteints de sarcoïdose chronique ou d’un de ses sous-types cliniques, le syndrome de Löfgren, n’a pas eu d’effet sur le résultat de l’analyse. Ce résultat montre que les phénotypes hétérogènes de la sarcoïdose partagent une partie de leur bagage génétique et de leur pathogénie.

D’autre part, cette découverte a des implications encore plus importantes car le locus de risque à 11q13.1 a également été identifié dans la maladie de Crohn (MC), le psoriasis, l’alopécie areata et la lèpre – un groupe diversifié de troubles régulés par le système immunitaire sans beaucoup de chevauchement dans la présentation clinique ou l’étiologie. Dans la sarcoïdose, la MC et la lèpre, les granulomes non caséifiants peuvent être une découverte caractéristique. La formation de granulomes dans la lèpre est due à une infection par Mycobacterium leprae. En revanche, l’alopécie est un trouble non granulomateux fortement associé à des auto-antigènes. L’étiologie de la MC et de la sarcoïdose reste inconnue. Des épitopes d’espèces spécifiques de Mycobacterium ont été trouvés chez des patients et sont soupçonnés d’être des déclencheurs, mais les deux maladies ont aussi souvent été considérées comme des troubles auto-immuns, bien que les auto-antigènes n’aient jamais été découverts.

Le locus à risque récemment découvert n’est donc probablement pas lié au déclencheur environnemental ou à la réponse granulomateuse dans la sarcoïdose, mais doit être impliqué dans une prédisposition générale à une réponse inflammatoire immunomédiée altérée.

À l’heure actuelle, cinq études d’association pangénomique (GWAS) allemandes ont été rapportées pour la sarcoïdose par plus ou moins le même groupe de chercheurs avec largement les mêmes cohortes de patients pour l’identification, la validation et la réplication des allèles de risque (tableau 1). Les différences entre les études concernent les trois différents types de matrices de génotypage, le type d’analyse et, dans le cas du rapport sur le locus 10p12.2, l’ajout d’une cohorte de patients atteints de la maladie de Crohn pour l’identification du locus de risque. Dans chaque étude, différents loci de risque pour la sarcoïdose ont pu être identifiés en raison du contenu non chevauchant des matrices. L’étude actuelle de Fischer et de ses collègues reproduit toutes les associations allemandes précédemment trouvées, comme on pourrait s’y attendre avec une bonne couverture génomique et des populations qui se chevauchent.

TABLE 1. ETUDES D’ASSOCIATION A L’ECHELLE DU GENOME POUR LA SARCOIDOSE

Franke et Collègues, 2008 (9)* Hofmann et Collègues, 2008 (10) Hofmann et Collègues, 2011 (11) Fischer et Collègues, 2012 (4) Adrianto et ses collègues, 2012 (7) Hofmann et ses collègues, 2012 (12)
Array Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5.0 Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Illumina HumanOmni1-Quad array Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0
SNP sur la matrice 116,204 440,794 116,204 906, 600 1,140,419 906,600
SNP en analyse 83 360 375 771 97 088 1 294 967† 657 350-864 829 677,619
Population Allemande Allemande AAA et EA Allemand
Sur tableau 398 ca + 394 ctr 499 ca + 490 ctr 381 ca + 392 ctr 564 ca + 1,575 ctr AA : 818 ca + 1, 088 ctr 637 ca + 1, 233 ctr
EA : 518 ca + 379 ctr
Validation, réplication et cartographie fine‡ 657 ca + 1 091 ctr 267 ca 1649 ca + 1 832 ctr 1582 ca + 1 783 ctr Cohorte à l’échelle européenne : 935 ca + 2.564 ctr 1489 ca + 2.137 ctr 303 ca + 281 ctr301 trios tchèques : 267 ca + 330 ctr Suédois : 1.066 ca + 940 ctr AA : 455 ca + 577 ctrEA : 442 ca + 339 ctr + 1.945 ctr supplémentaires 1.664 ca + 2.932 ctr 303 ca + 281 ctr Tchèque : 267 ca + 330 ctr Suédois : 1 066 ca + 940 ctr
Locus de risque 10p12.2 10q22.3 6p12.1 11q13.1 6p21.3 12q13.3-q14.1
SNP rs1398024 Rs2789679 rs1048441 rs479777 rs715299‡ rs1050045§
OU 0.81 carrières allèle rare 0,60 carrières allèle rare 1,24-1,72 allèle rare 0,67-0.79 allèle rare allélique AA : 1,30-1,52 allèle rare allélique 1,05-1,41 allèle rare allélique
EA : 1.14 allèles rares
Gene‖ C10ORF67 ANXA11 BAG2, C6ORF65, KIAA1586, ZNF451, RAB23 KCNK4, PRDX5, PCLB3, CCDC88B NOTCH4 OS9, AGAP2, TSPAN31, CDK4, MARCH9, CYP27B1, METTL1, FAM119B

Définition des abréviations : AA = afro-américain ; ca = cas de sarcoïdose ; ctr = témoins ; EA = euro-américain ; OR = odds ratio ; SNP = polymorphisme mononucléotidique.

*Analyse groupée des cohortes de sarcoïdose et de maladie de Crohn.

†Par imputation.

‡Allemand sauf description contraire.

§N’ont pas passé la signification à l’échelle du génome dans l’EA.

‖Les gènes les plus suspects en gras.

Remarquablement, toutes les associations à l’échelle du génome rapportées sont partagées avec d’autres troubles immunorégulés. Cela place la sarcoïdose dans un groupe diversifié de maladies auto-immunes et apparentées, composé de nombreux troubles extrêmement rares et largement répandus, comme le diabète sucré, la polyarthrite rhumatoïde et les maladies inflammatoires de l’intestin. Ce groupe de maladies est associé à des regroupements familiaux et à un risque familial accru sans que les schémas d’hérédité soient clairement définis (5). De plus, le développement de la fibrose pulmonaire est une complication débilitante et souvent fatale de plusieurs des troubles systémiques de ce groupe.

Les initiatives visant à intégrer l’énorme quantité d’informations génétiques pour ces maladies et les recherches de loci génétiquement prédisposants partagés sont rares. Dans une tentative récente de Cotsapas et ses collègues (6), les résultats des GWAS ont été comparés dans sept troubles apparentés : la maladie cœliaque, la maladie de Crohn, la sclérose en plaques, le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux systémique et le diabète de type 1. Ils ont découvert que plus de 40 % des allèles de risque de maladies à médiation immunitaire étaient associés à des maladies multiples, mais pas toutes, et que des groupes distincts de protéines en interaction sont codés près des allèles qui prédisposent les porteurs aux mêmes sous-ensembles de maladies. De telles études nous aident à identifier les loci marqueurs, la pathogénie associée et les cibles thérapeutiques possibles. Cependant, l’application clinique, par exemple par la détermination du risque génétique d’un individu pour le développement d’une maladie, est encore loin.

Une limitation de l’actuelle GWAS est qu’elle n’a été appliquée que dans des cohortes européennes. Alors que les Européens souffrent le plus souvent d’une sarcoïdose autolimitée ou légère, les Afro-Américains sont à la fois plus fréquemment touchés et souffrent d’une maladie plus grave. Chez les Asiatiques, en revanche, la sarcoïdose est rare, mais les manifestations extrapulmonaires, qui touchent souvent le cœur ou les yeux, sont fréquentes chez les patients. Cependant, juste après le rapport actuel de Fischer et de ses collègues, la première étude d’association impliquant des Afro-Américains a été publiée (7). Les principales associations ont été trouvées dans la région HLA. Et bien que cette région soit connue pour son déséquilibre de liaison exhaustif, une analyse approfondie a montré que différents allèles, par exemple NOTCH4, conféraient un risque indépendant de développer une sarcoïdose dans cette population. Outre la cohorte afro-américaine, une cohorte euro-américaine a été étudiée par Adrianto et ses collègues, ce qui a montré que certains loci de risque HLA étaient partagés, tandis que d’autres étaient spécifiques à l’ethnie. Les loci de risque ANXA11 et 12q13.3-q14.1 ont été reproduits à la fois dans les cohortes afro-américaine et euro-américaine, tandis que RAB23 n’a été trouvé que chez les Afro-Américains. Cependant, la découverte actuelle de Fischer et de ses collègues, CCDC88B, et le locus de risque C10ORF67 n’ont pas été trouvés parmi les SNP conférant un risque associé à un P < 1 × 10-4 dans l’une ou l’autre des cohortes américaines.

La sarcoïdose est connue pour être une maladie hétérogène. Les différences entre les résultats des GWAS européennes et américaines pourraient avoir été introduites par des différences dans les critères d’inclusion des cas. Dans l’étude de Fischer et de ses collègues, tous les patients atteints de sarcoïdose souffraient d’une maladie pulmonaire ; en revanche, l’atteinte pulmonaire n’était pas obligatoire pour l’inclusion dans l’étude américaine. En outre, l’inclusion dans la population dite ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) utilisée par Adrianto et ses collègues exigeait une maladie prouvée par biopsie et a abouti à l’inclusion de seulement 1% des cas présentant une maladie aiguë.

Toutes les GWAS s’accordent sur le fait que les loci à risque ne sont pas présents chez tous les patients et que le risque accru pour les porteurs est faible. A l’exception du HLA, les loci de risque actuels dans la sarcoïdose ne peuvent pas expliquer la forte héritabilité et ne peuvent pas identifier les individus à risque, aider au diagnostic ou prédire le pronostic en pratique clinique. La tendance à analyser des cohortes plus importantes ou à réaliser des méta-analyses ne résoudra pas immédiatement ces problèmes, car avec l’augmentation des effectifs, on disposera de la puissance statistique nécessaire pour détecter des risques encore plus faibles. Cependant, des cohortes plus importantes, associées à un phénotypage approfondi de la maladie, permettront de détecter des gènes particuliers impliqués dans la progression de la maladie et l’atteinte des organes. Par conséquent, une méta-analyse des résultats des réseaux des cohortes européennes et américaines serait une prochaine étape logique.

En outre, les grandes cohortes augmenteront également le pouvoir de détecter les « allèles non associés », et en ce qui concerne le groupe des maladies immunorégulées, ces « résultats négatifs » sont d’un intérêt particulier. Les résultats négatifs permettront de distinguer les voies impliquées dans des groupes spécifiques de maladies, par exemple dans les troubles granulomateux par rapport aux troubles non granulomateux.

Une autre complication dans la compréhension de la génétique de la sarcoïdose est l’héritabilité manquante : la contribution possible de variants de faible fréquence allélique mineure (MAF), définie comme étant d’environ 0,5% < MAF < 5%, ou de variants rares (MAF < 0,5%) (8). De tels variants ne sont pas suffisamment fréquents pour être capturés par les réseaux de génotypage GWA actuels, et ils n’ont pas une taille d’effet suffisamment importante pour être détectés par une analyse de liaison classique dans les études de famille. Pour les tailles d’effet modestes, les tests d’association peuvent nécessiter des tests composites de la « charge mutationnelle » globale, en comparant les fréquences des mutations ayant un effet fonctionnel potentiellement similaire chez les cas et les témoins. De tels variants à faible fréquence pourraient avoir des tailles d’effet substantielles sans démontrer des modèles d’hérédité mendéliens clairs.

Il est évident que la sarcoïdose est l’un des nombreux troubles inflammatoires immunomédiés avec une étiologie complexe qui est associée aux effets de multiples gènes et facteurs environnementaux. Les GWAS à l’avenir devraient se concentrer sur la méta-analyse, le phénotypage de la maladie, et de préférence impliquer différents groupes ethniques.

Section:

Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, Thomsen SF. Hérédité dans la sarcoïdose : une étude de jumeaux basée sur un registre. Thorax 2008;63:894-896.

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