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Patient avec un carcinoïde typique initialement diagnostiqué comme un carcinome neuroendocrine de haut grade

Points de pratique

  • Le diagnostic et la classification des tumeurs neuroendocrines (TNE) sont difficiles.

  • La classification pathologique des TNE thoraciques doit impliquer l’évaluation à la fois du taux de prolifération (Ki-67 et mitoses) et de la différenciation cellulaire (bien, modérément ou peu différenciée).

  • Nous décrivons un cas de TNE thoracique d’abord mal diagnostiqué comme un carcinome neuroendocrinien de haut grade, sans Ki-67 réalisé lors de la classification, ce qui a conduit à traiter inutilement le patient par une chimiothérapie agressive.

  • Le traitement standard de première intention pour le carcinome neuroendocrine de haut grade consiste en une chimiothérapie.

  • La mauvaise réponse aux chimiothérapies a conduit au rediagnostic de cette tumeur comme un carcinoïde typique.

  • La chimiothérapie n’est pas recommandée pour les carcinoïdes typiques à moins qu’il n’y ait pas d’autres options de traitement réalisables.

  • Les directives de traitement actuelles recommandent l’everolimus comme traitement de première ligne pour les carcinoïdes thoraciques avancés et progressifs.

  • Ce cas souligne l’importance d’un diagnostic initial précis pour une sélection optimale du traitement.

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) sont un groupe hétérogène de tumeurs malignes rares provenant de cellules neuroendocrines, avec environ 25% des TNE provenant des voies respiratoires . Les TNE pulmonaires peuvent être classées en quatre sous-types selon les critères de l’OMS : les carcinoïdes typiques (TC) ; les carcinoïdes atypiques (AC) ; le carcinome neuroendocrine à grandes cellules (LCNEC) et le carcinome pulmonaire à petites cellules (SCLC), sur la base de critères diagnostiques histologiques, notamment : la taille des cellules ; la morphologie cellulaire ; l’indice mitotique ; les modèles de croissance architecturale et la nécrose .

Deux caractéristiques clés qui aident à distinguer les sous-types de TNE pulmonaire et à guider les décisions de traitement sont le degré d’agressivité (taux de mitose et indice de prolifération Ki-67) et l’étendue de la nécrose . Les TC et AC sont des TNE pulmonaires bien différenciées, de grade faible ou intermédiaire. Les TC sont définis comme des tumeurs mesurant 0,5 cm ou plus, présentant moins de deux mitoses par 2 mm2 de surface tumorale viable et ne présentant pas de nécrose, tandis que les AC présentent de manière caractéristique 2 à 10 mitoses par 2 mm2, avec une nécrose focale. Les LCNEC et les SCLC sont des TNE pulmonaires de haut grade peu différenciées, qui présentent toutes deux un taux élevé de mitoses (plus de dix par 2 mm2) et une nécrose étendue. Les LCNEC et les SCLC se distinguent principalement les uns des autres sur la base de la taille des cellules et d’autres caractéristiques cytologiques. Bien que l’utilité du Ki-67 pour distinguer les TC des AC ne soit pas encore établie, c’est un marqueur utile pour distinguer les carcinoïdes des LCNEC et des SCLC, car le taux de prolifération dans ces tumeurs est très élevé par rapport aux carcinoïdes .

Le système de classification de l’OMS pour les sous-types de TNE pulmonaires est mieux appliqué aux spécimens chirurgicaux correctement manipulés et fixés de manière optimale . Des différences subtiles peuvent rendre la classification histopathologique difficile, notamment dans les petites biopsies ou les échantillons de cytologie par aspiration à l’aiguille fine ou en raison d’erreurs de manipulation/procédure des échantillons . En outre, les taux de prolifération des cellules NET peuvent varier entre différentes régions d’une même tumeur. Le taux de mitose et l’indice Ki-67 peuvent également être discordants ; par exemple, le taux de mitose peut indiquer une tumeur de faible grade, alors que l’indice Ki-67 indique une tumeur de grade supérieur. En général, le classement des TNE est basé sur le site ou l’indicateur tumoral le plus agressif (hautement prolifératif).

Une classification histologique correcte des TNE pulmonaires avancées au moment du diagnostic est essentielle pour guider la prise de décision en matière de traitement. Le traitement standard de première ligne pour le SCLC et les LCNEC consiste en une chimiothérapie, le cisplatine ou le carboplatine en association avec l’étoposide étant recommandé pour le SCLC . Cependant, la chimiothérapie n’est pas recommandée pour les carcinoïdes pulmonaires à moins qu’il n’y ait pas d’autres options thérapeutiques réalisables et ne peut être envisagée que pour les CA avancés et agressifs (carcinoïdes à forte prolifération) . Pour les carcinoïdes avancés et évolutifs, l’évérolimus est recommandé comme traitement de première intention, à moins que les analogues de la somatostatine (octréotide à action prolongée et répétable ou lanréotide) puissent être envisagés (par exemple, dans les CT à croissance lente exprimant des récepteurs de la somatostatine) . L’évérolimus est le premier agent à recevoir une autorisation réglementaire américaine pour les TNE pulmonaires bien différenciées (TC et AC), sur la base de l’essai de phase III RADIANT-4 .

Le diagnostic d’un LCNEC ou d’un SCLC comme une tumeur carcinoïde de bas grade peut constituer une occasion manquée d’initier à temps un traitement cytotoxique agressif. Inversement, le diagnostic d’une tumeur carcinoïde en tant que LCNEC ou SCLC peut exposer inutilement les patients à la toxicité de la chimiothérapie, et les exposer à un risque de progression précoce de la maladie. Bien que la surinterprétation des carcinoïdes comme une tumeur plus agressive soit un événement rare, cela reste un risque très réel dans la pratique clinique .

Nous décrivons ici les caractéristiques de la maladie et la prise en charge d’un patient initialement diagnostiqué avec un carcinome neuroendocrine de haut grade, qui a ensuite été déterminé comme ayant un CT de bas grade.

Cas

En novembre 2010, un homme haïtien de 78 ans, jamais fumeur, s’est présenté avec une douleur au bras droit. L’imagerie radiographique a révélé une masse humérale. Une biopsie de l’humérus proximal a révélé un carcinome neuroendocrine de haut grade, métastatique, mixte à grandes et petites cellules, sans Ki-67 effectué. Le patient a subi une intervention chirurgicale et s’est fait poser une tige pour stabiliser l’os ; il n’a pas reçu de chimiothérapie ou de radiothérapie adjuvante et a ensuite été perdu de vue.

Le patient n’a pas eu de suivi ou d’imagerie de surveillance effectuée pendant 2 ans. En décembre 2012, le patient a présenté une douleur et un gonflement dans la région de son épaule. L’imagerie par tomodensitométrie (TDM) du thorax et du membre supérieur droit a révélé une grande lésion lytique dans l’humérus proximal droit, une masse médiastinale et des nodules pulmonaires. En février 2013, une chimiothérapie par carboplatine + étoposide a été initiée pour six cycles ainsi qu’une radiothérapie palliative de l’épaule, suivie d’une surveillance. Le paclitaxel hebdomadaire a été initié en novembre 2013, suivi de la vinorelbine en monothérapie en novembre 2014 ; cependant, aucune réponse significative à ces deux traitements n’a été observée. En décembre 2014, une tomographie par émission de positons/CT a révélé une maladie largement métastatique. Le traitement par carboplatine + étoposide a été repris en janvier 2015 et le patient a terminé six cycles de traitement en mai 2015, avec une meilleure réponse de maladie stable ; il a ensuite été mis sous surveillance.

En janvier 2016, un scanner thoracique a révélé une augmentation de la grande masse infiltrante hétérogène impliquant le médiastin. Une biopsie guidée par scanner de la masse médiastinale a été réalisée en février 2016 et a montré une tumeur carcinoïde sans nécrose, <2 mitoses par 10 champs à haute puissance et un indice de prolifération Ki-67 <2%. L’immunohistochimie était fortement positive pour le CgA et la synaptophysine et négative pour le TTF-1, la napsine A, l’antigène spécifique de la prostate, la phosphatase de l’antigène spécifique de la prostate et le KX3.

Le patient a été adressé à notre institution en mars 2016. À cette époque, l’acide 5-hydroxyindoleacétique urinaire était élevé à 10,7 mg/24 h (plage de référence : 2-8 mg/24 h) . Un octréoscan a montré une grande masse de tissus mous infiltrée dans le médiastin mesurant 11,5 × 11,5 cm avec une prise de vue diffuse, en plus de lésions actives dans le poumon, le foie et les os. Sur la base de l’évolution naturelle indolente de la maladie, ainsi que de l’absence de réponse ou de progression significative au cours de plusieurs traitements, nous avons considéré que le diagnostic le plus probable était une tumeur carcinoïde (TC) de bas grade. Le patient a été mis sous traitement par témozolomide + capécitabine, ainsi que par octréotide LAR et dénosumab.

En avril 2016, l’imagerie radiographique a révélé une grande lésion expansive et destructrice au sein de l’humérus proximal droit (le matériel chirurgical au sein de l’humérus semblait bien assis et intact ; Figure 1). Les densités de nodules dans le lobe inférieur latéral droit correspondaient à des nodules pulmonaires, comme observé dans le scanner thoracique du mois précédent. Le scanner a identifié deux nodules pulmonaires adjacents hypermétaboliques dans le lobe inférieur gauche mesurant 1,5 × 1,2 cm avec une valeur standard d’absorption (SUV) de 6,3 et 0,9 × 1,1 cm avec une SUV de 5,7. D’autres nodules pulmonaires ont été observés avec une prise de 18-fluorodésoxyglucose de niveau inférieur, notamment un nodule de 0,5 cm dans le segment supérieur du lobe inférieur droit, SUV 1,4 et un nodule de 0,9 cm à la base du poumon droit, SUV 2,2 (figure 2). En août 2016, le patient a présenté une masse sur son bras droit et une radiothérapie palliative est prévue (Figure 3). Si le patient présente d’autres signes de progression de la maladie, un passage à un traitement par everolimus est prévu.

Figure 1. Radiographie révélant une grande lésion expansive et destructrice au sein de l’humérus proximal droit et des densités nodulaires dans le lobe inférieur latéral droit.
Figure 2. Tomodensitométrie récente identifiant deux nodules pulmonaires hypermétaboliques adjacents dans le lobe inférieur gauche.
Figure 3. Masse sur le bras droit du patient en août 2016.

Discussion

Ce cas souligne l’importance d’une classification histopathologique précise des TNE thoraciques au moment du diagnostic pour assurer une approche thérapeutique opportune et appropriée. Dans ce cas, le diagnostic final de TC n’a été posé que sur la base de l’évolution indolente de la maladie et de l’absence de réponse au traitement. Le diagnostic initial a entraîné plusieurs itérations de thérapie systémique sous-optimale et agressive, avec un retard substantiel (≈6 ans) dans l’initiation d’un traitement approprié. Bien que nous comptions sur les pathologistes pour établir un diagnostic histologique, nous devons également inclure le jugement clinique pour guider nos décisions de traitement. Le fait que le patient était un non-fumeur, ainsi que la nature indolente de la maladie, étaient des indicateurs que peut-être la biopsie initiale ne nous fournissait pas une image complète.

Ce cas est similaire à ceux de Pelosi et al, qui ont rapporté une série de sept cas de carcinoïdes pulmonaires (deux TC et cinq AC) qui ont été initialement diagnostiqués comme SCLC. Un artefact d’écrasement s’était produit dans cinq des sept cas, ce qui a probablement contribué aux difficultés de classification de la tumeur. En conséquence, six des sept patients ont reçu une chimiothérapie cytotoxique préopératoire avant de recevoir un diagnostic correct de carcinoïde pulmonaire .

Ces rapports de cas soulignent les défis auxquels sont confrontés les pathologistes experts pour classer définitivement les échantillons de TNE thoraciques. Ces difficultés ont été démontrées dans une étude de den Bakkar et al, qui ont recueilli des lames de 170 cas diagnostiqués comme SCLC, LCNEC ou carcinome pulmonaire neuroendocrine général. Les lames ont été distribuées à neuf pathologistes spécialisés dans la pathologie pulmonaire, à qui l’on a demandé d’examiner et de classer les échantillons selon les critères de l’OMS. Un diagnostic unanime a été posé dans seulement 20 cas, un consensus majoritaire dans 117 cas et aucun consensus dans 33 cas. Le nombre de cas diagnostiqués comme SCLC variait de 49 à 109, tandis que les diagnostics de LCNEC variaient entre 14 et 85 cas .

Les indicateurs d’agressivité tumorale sont des marqueurs importants pour la classification des TNE thoraciques. Dans une analyse de 200 patients atteints de TNE pulmonaire, Travis et al. ont constaté que le nombre de mitoses était le seul facteur pronostique indépendant, soulignant l’importance d’une classification précise dans cette classe de tumeurs. En outre, le Ki-67 peut aider à distinguer les carcinoïdes des autres sous-types de TNE pulmonaires. L’immunoréactivité du Ki-67 tend à être bien préservée même dans les échantillons présentant un artefact d’écrasement et est considérée comme le marqueur le plus fiable dans les cas où le Ki-67 et le taux de mitoses sont discordants. De plus, dans les petits échantillons cytologiques, un plus grand nombre de cellules sont susceptibles d’exprimer le Ki-67 que d’être en mitose active. La valeur du Ki-67 en tant que marqueur a été clairement démontrée dans l’article susmentionné de Pelosi et al. ; par rapport aux cas de SCLC, les sept cas de carcinoïdes avaient des indices Ki-67 faibles (1-17%), alors que tous les cas témoins de SCLC ont montré un Ki-67 >50% (60-96%).

En ce qui concerne d’autres marqueurs d’intérêt, des niveaux plus élevés d’immunoréactivité de CgA et de synaptophysine ont été identifiés parmi les cas de carcinoïdes par rapport au SCLC . Le TTF-1 est rarement présent dans les TC et les AC ; par exemple, un seul des sept cas du rapport de Pelosi et al. présentait une immunoréactivité focale au TTF-1, mais le TTF-1 était constamment exprimé dans les SCLC . Ces marqueurs, ainsi que la fréquence mitotique et le Ki-67, devraient être considérés ensemble lors de la classification des échantillons de tissus de TNE pulmonaire.

Conclusion

D’après notre expérience clinique, nous concluons que le diagnostic de CT/AC comme carcinome neuroendocrine de haut grade peut entraîner des retards dans l’initiation d’un traitement approprié ou l’utilisation d’approches thérapeutiques inefficaces et agressives sans bénéfice clair. Un traitement inapproprié peut également exposer inutilement les patients à une toxicité excessive liée au traitement et à une qualité de vie réduite. Une meilleure connaissance des procédures correctes de manipulation des échantillons et des nuances des marqueurs NET pulmonaires connus devrait améliorer la précision de la classification des tumeurs et donc améliorer les résultats pour les patients.

Reconnaissances

Nous remercions LM Balfe, PA-C, du Sylvester Comprehensive Cancer Center et de l’Université de Miami Miller School of Medicine pour son aide à la préparation des documents relatifs aux cas des patients.

Divulgation d’intérêts financiers & concurrents

M Jahanzeb a reçu des subventions de recherche de Lilly, AbbVie, Genentech, Ipsen et Novartis. Il a été consultant pour AbbVie, Genentech, Ipsen et Novartis. Les auteurs n’ont aucune autre affiliation pertinente ou participation financière avec toute organisation ou entité ayant un intérêt financier ou un conflit financier avec le sujet ou les matériaux discutés dans le manuscrit en dehors de ceux divulgués.

L’aide à la rédaction médicale a été fournie par ApotheCom et a été financée par Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Divulgation du consentement éclairé

Les auteurs déclarent avoir obtenu le consentement éclairé verbal et écrit du ou des patients pour l’inclusion de leurs antécédents médicaux et de traitement dans ce rapport de cas.

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