Articles

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

A sarcoidosis egy ritka multiszisztémás betegség, amelyet nemcaseating granuloma képződés jellemez, leggyakrabban a tüdőben. Általánosan feltételezik, hogy a szarkoidózis valószínűleg környezeti és genetikai tényezők kölcsönhatásából ered. A mai napig azonban nem sikerült egyetlen okozó környezeti tényezőt sem azonosítani. Az elmúlt évek során a kutatók számos bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a szarkoidózisnak genetikai alapja is van. A szarkoidózisban gyakori a családi halmozódás, és egy ikervizsgálat során kimutatták, hogy az öröklődés megközelítőleg 66%-os (1). Korábban a szarkoidózis számos kockázati lókuszát azonosították a jelölt génvizsgálatokban (2). Ezen eredmények többsége erősen korrelált a betegség specifikus fenotípusaival, vagy replikációra vár. Kivételesen erős és következetes összefüggésekről számoltak be a szarkoidózis különböző fenotípusai és a humán leukocita antigén (HLA) DRB1 régió specifikus alléljai között (3). A legjelentősebb eredmény a HLA-DRB1*0301 és a Löfgren-szindróma, a szarkoidózis akut, szezonális gyakoriságú, önkiújuló formája közötti kapcsolat. A DRB1 erősen polimorf, és más DRB1 allélokat is kapcsolatba hoztak a szarkoidózis krónikus formáival. Ezért sok komplex betegséghez hasonlóan a szarkoidózist is heterogén betegségcsoportnak tartják, amelynek eltérő kiváltó okai és genetikai profiljai vannak fenotípusosan eltérő betegpopulációkban.

A Journal e számában Fischer és munkatársai (877-885. oldal) egy új szarkoidózis-rizikó lókusz felfedezéséről számolnak be a 11q13.1 kromoszómán hat független európai kohorszban (4).

Fischer és munkatársai cikkének két kiemelkedő eredménye van. Először is, a 11q13.1-es lokusz kockázatot ad a szarkoidózis sensu lato kialakulására. Kohorszuk rétegzése krónikus szarkoidózisban vagy annak egyik klinikai altípusában, a Löfgren-szindrómában szenvedő betegekre nem volt hatással az elemzés eredményére. Ez az eredmény azt mutatja, hogy a szarkoidózis heterogén fenotípusai genetikai hátterük és patogenezisük egy részén osztoznak.

Másrészt az eredménynek még további következményei is vannak, mivel a 11q13.1-en található kockázati lókuszt azonosították a Crohn-betegségben (CD), a pikkelysömörben, az areata alopeciában és a leprában is – az immunrendszer által szabályozott betegségek változatos csoportjában, amelyek klinikai megjelenésében vagy etiológiájában nincs nagy átfedés. A szarkoidózisban, a CD-ben és a leprában jellegzetes lelet lehet a nemcaseating granuloma. A lepra granulomaképződést a Mycobacterium leprae fertőzés okozza. Másrészt az alopecia nem granulomatosus betegség, amely erősen autoantigénekkel társul. Mind a CD, mind a szarkoidózis etiológiája ismeretlen. A betegekben specifikus Mycobacterium-fajok epitópjait találták meg, és ezek feltételezett kiváltó okok, de mindkét betegséget gyakran tekintették autoimmun betegségnek is, bár autoantigéneket soha nem fedeztek fel.

Az újonnan felfedezett kockázati lókusz tehát valószínűleg nem a környezeti kiváltó okhoz vagy a szarkoidózis granulomatosus válaszához kapcsolódik, hanem a megváltozott immunmediált gyulladásos válaszra való általános hajlamban kell szerepet játszania.

A szarkoidózissal kapcsolatban jelenleg öt német genom-széles körű asszociációs vizsgálatról (GWAS) számoltak be, amelyeket többé-kevésbé ugyanaz a kutatócsoport végzett, nagyrészt ugyanazokkal a betegkohorszokkal a rizikóallélek azonosítása, validálása és replikálása céljából (1. táblázat). A vizsgálatok közötti különbségek a három különböző típusú genotipizáló tömböt, az elemzés típusát és – a 10p12.2 lókuszról szóló jelentés esetében – a Crohn-betegségben szenvedő betegek kohorszának a kockázati lókuszok azonosításához történő hozzáadását foglalják magukban. Mindegyik vizsgálatban a szarkoidózis különböző kockázati lókuszait lehetett azonosítani a tömbök nem átfedő tartalma miatt. Fischer és munkatársai jelenlegi tanulmánya megismétli az összes korábban talált németországi asszociációt, ahogy az jó genomikai lefedettség és átfedő populációk esetén várható lenne.

TABLE 1. TÁBLA. A SARCOIDOSIS GENOMSZINTŰ ASSZOCIÁCIÓS Vizsgálatok

Franke és munkatársai, 2008 (9)* Hofmann és munkatársai, 2008 (10) Hofmann és munkatársai, 2011 (11) Fischer és munkatársai, 2012 (4) Adrianto és munkatársai, 2012 (7) Hofmann és munkatársai, 2012 (12)
Array Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5.0 Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Illumina HumanOmni1-Quad array Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0
SNP-k a tömbön 116,204 440,794 116,204 906, 600 1,140,419 906,600
SNP-k az elemzésben 83,360 375,771 97,088 1,294,967† 657,350-864,829 677,619
Népesség Német Német Német Német Német AA és EA Német
On array 398 ca + 394 ctr 499 ca + 490 ctr 381 ca + 392 ctr 564 ca + 1,575 ctr AA: 818 ca + 1,088 ctr 637 ca + 1,233 ctr
EA: 518 ca + 379 ctr
Validálás, replikáció és finom feltérképezés‡ 657 ca + 1091 ctr 267 ca 1649 ca + 1832 ctr 1582 ca + 1783 ctr Európai szintű kohorsz: 935 ca + 2564 ctr 1489 ca + 2137 ctr 303 ca + 281 ctr301 Cseh triók: 267 ca + 330 ctr Svéd: 1,066 ca + 940 ctr AA: 455 ca + 577 ctrEA: 442 ca + 339 ctr + 1,945 extra ctr 1,664 ca + 2,932 ctr 303 ca + 281 ctr Cseh: 267 ca + 330 ctr Svéd: 1066 ca + 940 ctr
Risk Locus 10p12.2 10q22.3 6p12.1 11q13.1 6p21.3 12q13.3-q14.1
SNP rs1398024 Rs2789679 rs1048441 rs479777 rs715299‡ rs1050045§
OR 0.81 kocsis ritka allél 0,60 kocsis ritka allél 1,24-1,72 allél ritka allél 0,67-0.79 allelikus ritka allél AA: 1,30-1,52 allelikus ritka allél 1,05-1,41 allelikus ritka allél
EA: 1.14 allél ritka allél
Gene‖ C10ORF67 ANXA11 BAG2, C6ORF65, KIAA1586, ZNF451, RAB23 KCNK4, PRDX5, PCLB3, CCDC88B NOTCH4 OS9, AGAP2, TSPAN31, CDK4, MARCH9, CYP27B1, METTL1, FAM119B

A rövidítések meghatározása: AA = afroamerikai; ca = szarkoidózisos esetek; ctr = kontrollok; EA = európai amerikai; OR = esélyhányados; SNP = egynukleotid-polimorfizmus.

*Sarkoidózis és Crohn-betegség kohorszok összevont elemzése.

†Az imputálással.

‡Német, hacsak másképp nem írják le.

§Az EA-ban nem ment át genom-szintű szignifikancián.

‖A legtöbb gyanús gén vastag betűvel szedve.

Figyelemre méltó, hogy az összes bejelentett genom-szintű összefüggés közös más immunszabályozott betegségekkel. Ez a szarkoidózist az autoimmun és rokon betegségek változatos csoportjába helyezi, amely számos rendkívül ritka és széles körben elterjedt rendellenességből áll, mint például a cukorbetegség, a reumatoid artritisz és a gyulladásos bélbetegségek. A rendellenességek e csoportját családi halmozódás és fokozott családi kockázat hozza összefüggésbe, az öröklődés egyértelmű mintázata nélkül (5). Ráadásul a tüdőfibrózis kialakulása az e csoportba tartozó számos szisztémás betegség legyengítő és gyakran halálos szövődménye.

Az e betegségekre vonatkozó hatalmas mennyiségű genetikai információ integrálására és a közös genetikai hajlamosító lókuszok keresésére irányuló kezdeményezések ritkák. Cotsapas és munkatársai (6) nemrégiben tett kísérletében a GWAS-eredményeket hét rokon betegségben hasonlították össze: cöliákia, Crohn-betegség, sclerosis multiplex, pikkelysömör, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus és 1-es típusú cukorbetegség. Azt találták, hogy az immunmediált betegségek kockázati alléljainak több mint 40%-a több – de nem minden – immunmediált betegséggel társult, és hogy a kölcsönhatásban lévő fehérjék különböző csoportjai olyan allélok közelében kódolódnak, amelyek a hordozókat a betegségek ugyanazon alcsoportjaira hajlamosítják. Az ilyen vizsgálatok segítenek a marker lokuszok, a kapcsolódó patogenezis és a lehetséges terápiás célpontok azonosításában. A klinikai alkalmazás, például az egyén betegség kialakulásának genetikai kockázatának meghatározása révén azonban még messze van.

A jelenlegi GWAS egyik korlátja, hogy csak európai kohorszokban alkalmazták. Míg az európaiak leggyakrabban önkorlátozó vagy enyhe szarkoidózisban szenvednek, az afroamerikaiak mind gyakrabban érintettek, mind súlyosabb betegségben szenvednek. Az ázsiaiaknál ezzel szemben a szarkoidózis ritka, de a betegek között gyakoriak a tüdőn kívüli, gyakran a szívet vagy a szemet érintő manifesztációk. Közvetlenül Fischer és munkatársai mostani beszámolója után azonban megjelent az első, afroamerikaiakat érintő asszociációs vizsgálat (7). A fő asszociációkat a HLA-régióban találták. És bár a régió a kimerítő kapcsolódási egyenlőtlenségéről ismert, a kiterjedt elemzés kimutatta, hogy különböző allélok, például a NOTCH4, független kockázatot jelentenek a szarkoidózis kialakulására ebben a populációban. Az afroamerikai kohorszon kívül Adrianto és munkatársai egy európai-amerikai kohorszot is vizsgáltak, és ez azt mutatta, hogy egyes HLA-rizikólókuszok közösek, míg mások etnikai specifikusak. Az ANXA11 és a 12q13.3-q14.1 kockázati lókuszok mind az afroamerikai, mind az európai amerikai kohorszban replikálódtak, míg a RAB23 csak az afroamerikaiaknál volt megtalálható. A Fischer és munkatársai által most talált CCDC88B és a C10ORF67 rizikólókusz azonban egyik amerikai kohorszban sem szerepelt a P < 1 × 10-4 értékkel társuló kockázatot adó SNP-k között.

A szarkoidózis köztudottan heterogén betegség. Az európai és az amerikai GWAS-ok eredményei közötti különbségeket az esetek befogadási kritériumai közötti különbségek okozhatták. Fischer és munkatársai vizsgálatában minden szarkoidózisos beteg tüdőbetegségben szenvedett; az amerikai vizsgálatba való bekerüléshez azonban nem volt kötelező a tüdő érintettsége. Továbbá az Adrianto és munkatársai által használt úgynevezett ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) populációba való bekerüléshez biopsziával igazolt betegségre volt szükség, és az akut betegséggel rendelkező esetek mindössze 1%-ának bevonását eredményezte.

A GWAS-ok mindegyike egyetért abban, hogy a kockázati lokuszok nem minden betegnél vannak jelen, és hogy a hordozók fokozott kockázata alacsony. A HLA kivételével a szarkoidózis jelenlegi kockázati lókuszai nem tudják megmagyarázni a magas öröklődhetőséget, és nem képesek azonosítani a veszélyeztetett egyéneket, segíteni a diagnózist, vagy előrejelezni a prognózist a klinikai gyakorlatban. A nagyobb kohorszok elemzésére vagy metaanalízisek elvégzésére irányuló tendencia nem fogja azonnal megoldani ezeket a problémákat, mert a számok növekedésével az embernek meglesz a statisztikai ereje ahhoz, hogy még kisebb kockázatokat is kimutasson. A nagyobb kohorszok azonban a betegség kiterjedt fenotipizálásával együtt lehetővé teszik a betegség progressziójában és a szervi érintettségben szerepet játszó egyes gének kimutatását. Ezért az európai és amerikai kohorszok array-eredményeinek metaanalízise logikus következő lépés lenne.

A nagy kohorszok továbbá növelik a “nem társuló allélok” kimutatásának erejét is, és az immunszabályozott betegségek csoportját tekintve ezek az úgynevezett “negatív leletek” különösen érdekesek. A negatív leletek lehetővé teszik az egyes betegségcsoportokban, például a granulomatosus és a nem granulomatosus betegségek között az érintett útvonalak megkülönböztetését.

A szarkoidózis genetikájának megértésében további komplikációt jelent a hiányzó örökölhetőség: az alacsony minor allélfrekvenciájú (MAF) variánsok – amelyeket nagyjából 0,5% < MAF < 5% – vagy a ritka variánsok (MAF < 0,5%) lehetséges hozzájárulása (8). Az ilyen variánsok nem elég gyakoriak ahhoz, hogy a jelenlegi GWA genotipizáló tömbökkel meg lehessen őket ragadni, és nem rendelkeznek elég nagy hatásmérettel ahhoz, hogy a családvizsgálatokban a klasszikus kapcsolódási analízissel kimutathatók legyenek. Szerény hatásméretek esetén az asszociációs vizsgálatokhoz szükség lehet az általános “mutációs terhelés” összetett vizsgálatára, amely összehasonlítja a potenciálisan hasonló funkcionális hatású mutációk gyakoriságát az esetekben és a kontrollokban. Az ilyen alacsony gyakoriságú variánsok jelentős hatásméretekkel rendelkezhetnek anélkül, hogy egyértelmű mendeli öröklődési mintázatot mutatnának.

Nyilvánvaló, hogy a szarkoidózis egyike a sok immunmediált gyulladásos betegségnek, amelyek etiológiája összetett, és több gén és környezeti tényező hatásával függ össze. A GWAS-oknak a jövőben a metaanalízisre, a betegség fenotípusának meghatározására és lehetőleg különböző etnikai csoportok bevonására kell összpontosítaniuk.

Section:

Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, Thomsen SF. Öröklődés a szarkoidózisban: egy regiszter alapú ikervizsgálat. Thorax 2008;63:894-896.

Crossref, Medline, Google Scholar
Grutters JC, Drent M, van Den Bosch JMM. Szarkoidózis. In: du Bois RM, Richeldi L, szerkesztők. Interstitialis tüdőbetegségek. Az Európai Légzőszervi Társaság monográfiája. Vol. 46. Sheffield, Egyesült Királyság: European Respiratory Society Journals; 2009. pp. 126-154.
Grunewald J. Review: Role of genetics in susceptibility and outcome of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:380-389.

Crossref, Medline, Google Scholar
Fischer A, Schmid B, Ellinghaus D, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Lipinski S, Rosenstiel P, Zissel G, Höhne K, et al.. Egy új szarkoidózis kockázati lókusz az európaiak számára a 11q13.1 kromoszómán. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:877-885.

Abstract, Medline, Google Scholar
Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Familial association between type 1 diabetes and other autoimmune and related diseases. Diabetologia 2009;52:1820–1828.

Crossref, Medline, Google Scholar
Cotsapas C, Voight BF, Rossin E, Lage K, Neale BM, Wallace C, Abecasis GR, Barrett JC, Behrens T, Cho J, et al..; FOCiS Network of Consortia. A genetikai hatások átható megosztása az autoimmun betegségekben. PLoS Genet 2011;7:e1002254.

Crossref, Medline, Google Scholar
Adrianto I, Lin CP, Hale JJ, Levin AM, Datta I, Parker R, Adler A, Kelly JA, Kaufman KM, Lessard CJ, et al.. Az afrikai és európai amerikaiak genom-széles körű asszociációs vizsgálata több közös és etnikai specifikus lokuszt érint a szarkoidózisra való hajlamban. PLoS ONE 2012;7:e43907.

Crossref, Medline, Google Scholar
Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, McCarthy MI, Ramos EM, Cardon LR, Chakravarti A, et al.. A komplex betegségek hiányzó örökölhetőségének megtalálása. Nature 2009;461:747-753.

Crossref, Medline, Google Scholar
Franke A, Fischer A, Nothnagel M, Becker C, Grabe N, Till A, Lu T, Müller-Quernheim J, Wittig M, Hermann A, et al.. Genom-széles körű asszociációs analízis a szarkoidózisban és a Crohn-betegségben egy közös fogékonysági lókuszt tár fel a 10p12.2-n. Gastroenterology 2008;135:1207–1215.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Franke A, Fischer A, Jacobs G, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Müller-Quernheim J, Krawczak M, Rosenstiel P, et al.. Genom-széles körű asszociációs vizsgálat azonosítja az ANXA11-et, mint a szarkoidózis új fogékonysági lókuszát. Nat Genet 2008;40:1103-1106.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Till A, Müller-Quernheim J, Häsler R, Franke A, Gäde KI, Schaarschmidt H, Rosenstiel P, Nebel A, et al..; GenPhenReSa Consortium. Egy genom-széles körű asszociációs vizsgálat bizonyítékot mutat a szarkoidózissal való asszociációra a 6p12.1-en. Eur Respir J 2011;38:1127-1135.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Nothnagel M, Jacobs G, Schmid B, Wittig M, Franke A, Gaede KI, Schürmann M, Petrek M, et al.. Genom-széles körű asszociációs elemzés a 12q13.3-q14.1-et a szarkoidózis új kockázati lókuszaként tárja fel. Eur Respir J (In press)

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.