Articles

Páciens tipikus karcinoidás beteg, akit eredetileg magas fokú neuroendokrin karcinómaként diagnosztizáltak

Gyakorlati pontok

  • A neuroendokrin tumorok (NET) diagnosztizálása és osztályozása kihívást jelent.

  • A mellkasi NET patológiai osztályozásának mind a proliferációs arány (Ki-67 és mitózisok), mind a sejtdifferenciálódás (jól, mérsékelten vagy rosszul differenciált) értékelését magában kell foglalnia.

  • Egy olyan mellkasi NET esetet írunk le, amelyet először tévesen magas fokú neuroendokrin karcinómaként diagnosztizáltak, és az osztályozás során nem végeztek Ki-67-et, ami a beteg szükségtelenül agresszív kemoterápiás kezeléséhez vezetett.

  • A magas fokú neuroendokrin karcinóma standard első vonalbeli kezelése kemoterápiából áll.

  • A kemoterápiára adott gyenge válasz vezetett e daganat tipikus carcinoidként való átdiagnosztizálásához.

  • A kemoterápia nem ajánlott tipikus carcinoidok esetében, kivéve, ha nincs más kivitelezhető kezelési lehetőség.

  • A jelenlegi kezelési irányelvek az előrehaladott és progresszív mellkasi carcinoidok első vonalbeli terápiájaként az everolimus-t javasolják.

  • Ez az eset rávilágít a pontos kezdeti diagnózis fontosságára az optimális kezelés kiválasztásához.

A neuroendokrin tumorok (NET) a neuroendokrin sejtekből kiinduló ritka malignitások heterogén csoportja, a NET-ek körülbelül 25%-a a légutakból ered . A tüdő NET-ek a WHO kritériumai szerint négy altípusba sorolhatók: tipikus karcinoidák (TC); atipikus karcinoidák (AC); nagysejtes neuroendokrin karcinóma (LCNEC) és kissejtes tüdőkarcinóma (SCLC), szövettani diagnosztikai kritériumok alapján, beleértve: sejtméret; sejtmorfológia; mitózisindex; építészeti növekedési minták és nekrózis .

A tüdő NET altípusok megkülönböztetését és a kezelési döntések meghozatalát segítő két kulcsfontosságú jellemző az agresszivitás mértéke (mitotikus ráta és Ki-67 proliferációs index) és a nekrózis mértéke . A TC és az AC jól differenciált, alacsony vagy középfokú tüdő NET. A TC-t 0,5 cm-es vagy annál nagyobb daganatokként határozzák meg, amelyekben 2 mm2 -es életképes tumorfelületen kevesebb mint két mitózis van, és nincs nekrózis, míg az AC jellemzően 2-10 mitózist mutat 2 mm2 -en, fokális nekrózissal . Az LCNEC és az SCLC rosszul differenciált, magas fokú tüdő NET, mindkettő magas, 2 mm2 -enként tíznél nagyobb mitózisszámot és kiterjedt nekrózist mutat . Az LCNEC és az SCLC elsősorban a sejtméret és más citológiai jellemzők alapján különböztethető meg egymástól . Bár a Ki-67 hasznossága a TC és az AC megkülönböztetésében még nem bizonyított, hasznos marker a carcinoidák LCNEC-től és SCLC-től való megkülönböztetésében, mivel ezekben a tumorokban a proliferációs ráta nagyon magas a carcinoidákhoz képest .

A tüdő NET altípusainak WHO osztályozási rendszerét a helyesen kezelt és optimálisan rögzített sebészeti mintákon lehet a legjobban alkalmazni . A finom különbségek megnehezíthetik a szövettani besorolást, különösen kis biopsziák vagy finom tűs aspirációs citológiai minták esetében, vagy a mintakezelési/eljárási hibák miatt . Ezenkívül a NET-sejtek proliferációs rátája ugyanazon a tumoron belül a különböző régiók között változhat. A mitotikus ráta és a Ki-67 index is eltérhet egymástól; például a mitotikus ráta alacsony fokú daganatot, míg a Ki-67 index magasabb fokú daganatot jelezhet . Általában a NET osztályozása a legagresszívabb (erősen proliferatív) tumorhely vagy mutató alapján történik.

A fejlett tüdő NET helyes szövettani osztályozása a diagnózis felállításakor kritikus fontosságú a kezelési döntések meghozatalában. Az SCLC és az LCNEC standard első vonalbeli kezelése kemoterápiából áll, az SCLC esetében ciszplatin vagy karboplatin etopoziddal kombinálva ajánlott . A kemoterápia azonban nem ajánlott a tüdő carcinoidák esetében, kivéve, ha nincs más megvalósítható kezelési lehetőség, és csak előrehaladott, agresszív AC (magasan proliferáló carcinoidák) esetén jöhet szóba. Előrehaladott, progresszív carcinoidok esetén az everolimus ajánlott első vonalbeli terápiaként, kivéve, ha a szomatosztatin-analógok (octreotid hosszú hatású ismétlődő vagy lanreotid) szóba jöhetnek (pl. lassú növekedést kifejező szomatosztatin-receptorokkal rendelkező TC-ben) . Az everolimus az első szer, amely a RADIANT-4 III. fázisú vizsgálat alapján megkapta az amerikai hatósági engedélyt jól differenciált tüdő NET (TC és AC) kezelésére .

Az LCNEC vagy SCLC alacsonyabb rendű karcinoid tumorként való diagnosztizálása elszalasztott lehetőséget jelenthet az agresszív citotoxikus terápia időben történő megkezdésére. Ezzel szemben a karcinoid tumor LCNEC-ként vagy SCLC-ként történő diagnosztizálása szükségtelenül kiteheti a betegeket a kemoterápiás toxicitásnak, és a betegség korai progressziójának kockázatának teszi ki őket. Bár a karcinoidok agresszívabb daganatként való túlértelmezése ritka eset, a klinikai gyakorlatban ez továbbra is nagyon is valós kockázatot jelent.

A következőkben egy eredetileg magas fokú neuroendokrin karcinómával diagnosztizált beteg betegségének jellemzőit és kezelését írjuk le, akiről később megállapították, hogy alacsony fokú TC-je van.

Elleneset

2010 novemberében egy 78 éves, soha nem dohányzó haiti férfi jobb karfájással jelentkezett. A radiológiai képalkotás felkarcsonti tömeget mutatott ki. A proximalis felkarcsont biopsziája magas fokú, áttétes, kevert nagy- és kissejtes neuroendokrin karcinómát mutatott ki, Ki-67 nem végzett. A beteget megműtötték, és egy rudat helyeztek el a csont stabilizálására; nem kapott adjuváns kemoterápiát vagy sugárkezelést, és ezt követően elvesztette a nyomon követést.

A betegnél 2 évig nem végeztek nyomon követést vagy felügyeleti képalkotást. 2012 decemberében a beteg fájdalommal és duzzanattal jelentkezett a válla tájékán. A mellkas és a jobb felső végtag komputertomográfiás (CT) képalkotása a jobb felkarcsont proximális részén nagyméretű lyticus elváltozást, mediastinalis tömeget és tüdőgumókat mutatott ki. 2013 februárjában karboplatin + etopozid kemoterápiát kezdtek hat cikluson keresztül, valamint a vállat érintő palliatív sugárterápiát, amelyet megfigyelés követett. Heti paclitaxelt 2013 novemberében, majd 2014 novemberében monoterápiaként vinorelbint kezdtek alkalmazni; azonban egyik kezelésre sem észleltek jelentős választ. 2014 decemberében a pozitronemissziós tomográfia/CT-vizsgálat széles körben áttétes betegséget mutatott ki. A karboplatin + etopozid kezelést 2015 januárjában újrakezdték, és a beteg 2015 májusáig hat kezelési ciklust teljesített, a legjobb válaszként stabil betegséggel; ezután megfigyelésre kezdték.

2016 januárjában egy mellkasi CT a mediastinumot is érintő, nagyméretű, heterogén infiltráló tömeg növekedését mutatta ki. A mediastinalis tömeg CT-vezérelt biopsziáját 2016 februárjában végezték el, amely karcinoid tumort mutatott ki nekrózis nélkül, <2 mitózissal 10 nagy teljesítményű mezőnként és <2% Ki-67 proliferációs indexszel. Az immunhisztokémia erősen pozitív volt CgA és synaptophysin, és negatív TTF-1, napsin A, prosztata-specifikus antigén, prosztata-specifikus antigén foszfatáz és KX3 tekintetében.

A beteget 2016 márciusában utalták intézményünkbe. Ekkor a vizelet 5-hidroxi-indolecetsav értéke 10,7 mg/24 h-ra emelkedett (referencia tartomány: 2-8 mg/24 h) . Az Octreoscan a mediastinumban nagy, 11,5 × 11,5 cm-es, diffúz felvételű, infiltratív lágyrésztömeget mutatott, a tüdőben, a májban és a csontban lévő aktív elváltozások mellett. A betegség indolens természetes lefolyása, valamint a több kezelés során tapasztalt jelentős válasz vagy progresszió hiánya alapján a legvalószínűbb diagnózisnak alacsony fokú karcinoid tumort (TC) tekintettük. A beteg temozolomid + kapecitabin kezelést kezdtünk, octreotid LAR és denosumab mellett.

2016 áprilisában a röntgenfelvételek egy nagy, kiterjedt és destruktív elváltozást mutattak ki a jobb proximális felkarcsonton belül (a felkarcsonton belüli sebészi hardver jól ülőnek és épnek tűnt; 1. ábra). A jobb oldalsó alsó lebenyben lévő csomósűrűségek megfeleltek a tüdő csomóinak, ahogyan azt az előző hónapban végzett mellkasi CT-vizsgálaton megfigyelték. A CT-vizsgálat két szomszédos hipermetabolikus tüdőgümőt azonosított a bal alsó lebenyben, amelyek mérete 1,5 × 1,2 cm, standard felvételi érték (SUV) 6,3 és 0,9 × 1,1 cm, SUV 5,7 volt. További tüdőgöbök voltak láthatóak alacsonyabb szintű 18-fluorodeoxiglükóz-felvétellel, köztük egy 0,5 cm-es göb a jobb alsó lebeny felső szegmensében, SUV 1,4, és egy 0,9 cm-es göb a jobb tüdőalapon, SUV 2,2 (2. ábra). 2016 augusztusában a beteg a jobb karján jelentkezett egy csomóval, és palliatív sugárterápiát terveztek (3. ábra). Ha a betegnél a betegség progressziójának további jelei mutatkoznak, everolimus kezelésre való áttérést terveznek.

1. ábra. Röntgenfelvétel, amely a jobb proximális felkarcsonton belül nagy, kiterjedt és destruktív elváltozást, valamint a jobb oldalsó alsó lebenyben csomósűrűséget mutat.
2. ábra. Friss komputertomográfiás felvétel, amely két szomszédos hipermetabolikus tüdőgumót azonosít a bal alsó lebenyben.
3. ábra. Tömeg a beteg jobb karján 2016 augusztusában.

Diszkusszió

Ez az eset rávilágít a mellkasi NET pontos szövettani besorolásának fontosságára a diagnózis felállításakor az időben történő és megfelelő kezelés biztosítása érdekében. Ennél az esetnél a TC végső diagnózisára csak a betegség indolens lefolyása és a terápiára adott válasz hiánya alapján jutottak. A kezdeti diagnózis a szuboptimális és agresszív szisztémás terápia többszöri ismétlését eredményezte, és a megfelelő kezelés megkezdése jelentős késéssel (≈6 év) történt. Bár a szövettani diagnózis felállításában a patológusokra hagyatkozunk, a kezelési döntések meghozatalakor a klinikai ítéletet is figyelembe kell vennünk. Az a tény, hogy a beteg nemdohányzó volt, valamint a betegség indolens jellege arra utalt, hogy a kezdeti biopszia talán nem adott teljes képet.

Ez az eset hasonló Pelosi és munkatársai esetéhez, akik hét tüdőkarcinóma (két TC és öt AC) esetéről számoltak be, amelyeket kezdetben SCLC-ként diagnosztizáltak. A hét esetből ötben crush artifact fordult elő, ami valószínűleg hozzájárult a tumor besorolásának nehézségeihez. Ennek eredményeként a hét betegből hatan preoperatív citotoxikus kemoterápiában részesültek, mielőtt megkapták volna a helyes tüdőkarcinóma diagnózist.

Az ilyen esetleírások kiemelik a szakértő patológusok előtt álló kihívásokat a mellkasi NET-minták végleges osztályozása során. Ezeket a nehézségeket den Bakkar és munkatársai tanulmányában mutatták be , akik 170 olyan esetről gyűjtöttek preparátumokat, amelyeket SCLC, LCNEC vagy általános neuroendokrin tüdőkarcinómaként diagnosztizáltak. A preparátumokat kilenc, a tüdőpatológiában jártas patológusnak osztották szét, akiket arra kértek, hogy a WHO-kritériumok alapján tekintsék át és osztályozzák a mintákat. Csak 20 esetben született egyhangú diagnózis, 117 esetben többségi konszenzus, és 33 esetben nem volt konszenzus. Az SCLC-ként diagnosztizált esetek száma 49 és 109 között változott, míg az LCNEC diagnózisa 14 és 85 eset között változott.

A tumor agresszivitásának mutatói fontos markerek a mellkasi NET osztályozásában. Travis és munkatársai 200 tüdő NET-ben szenvedő beteg elemzésében azt találták, hogy a mitotikus szám volt az egyetlen független prognosztikai tényező, ami aláhúzza a pontos osztályozás fontosságát ebben a tumorosztályban. Ezenkívül a Ki-67 segíthet megkülönböztetni a carcinoidákat és más tüdő NET-altípusokat. A Ki-67 immunreaktivitása általában jól megőrződik még a zúzódásos leletet tartalmazó mintákban is, és megbízhatóbb markernek tekinthető azokban az esetekben, amikor a Ki-67 és a mitotikus ráta nem egyezik . Emellett a kis citológiai mintákban valószínűleg több sejt expresszálja a Ki-67-et, mint amennyi aktív mitózisban van . A Ki-67 mint marker értékét Pelosi és munkatársai fent említett cikke egyértelműen bizonyította ; az SCLC esetekhez képest a hét karcinoid eset alacsony Ki-67 indexet mutatott (1-17%), míg az összes kontroll SCLC eset Ki-67 >50%-ot mutatott (60-96%).

A többi érdekes marker tekintetében a CgA és a synaptophysin immunreaktivitás magasabb szintjét azonosították a karcinoid esetekben az SCLC-hez képest . A TTF-1 ritkán található TC-ben és AC-ben; például a Pelosi és munkatársai által készített jelentésben szereplő hét eset közül csak egy mutatott fokális immunreaktivitást a TTF-1-re, de a TTF-1 következetesen kifejeződött a SCLC-ben . Ezeket a markereket a mitotikus rátával és a Ki-67-gyel együtt kell figyelembe venni a tüdő NET szövetminták osztályozásakor.

Következtetés

Klinikai tapasztalatainkból arra következtetünk, hogy a TC/AC magas fokú neuroendokrin karcinómaként történő diagnózisa késedelemhez vezethet a megfelelő kezelés megkezdésében, vagy hatástalan, agresszív kezelési módszerek alkalmazásához egyértelmű előnyök nélkül. A nem megfelelő kezelés a betegeket szükségtelenül kiteheti a kezeléssel összefüggő túlzott toxicitásnak és a csökkent életminőségnek is. A helyes mintakezelési eljárások és az ismert tüdő NET markerek árnyalatainak jobb ismerete várhatóan javítja a tumor osztályozásának pontosságát és ezáltal a betegek kimenetelét.

Köszönet

Köszönjük LM Balfe, PA-C, a Sylvester Comprehensive Cancer Center és a University of Miami Miller School of Medicine munkatársának segítségét a betegek esetanyagának elkészítésében.

Financiális & konkurens érdekek közzététele

M Jahanzeb kutatási támogatást kapott a Lilly, AbbVie, Genentech, Ipsen és Novartis cégektől. Az AbbVie, a Genentech, az Ipsen és a Novartis tanácsadója volt. A szerzőknek a közölteken kívül nincs egyéb releváns kapcsolata vagy pénzügyi érintettsége olyan szervezettel vagy szervezeti egységgel, amelynek a kéziratban tárgyalt témával vagy anyagokkal kapcsolatban pénzügyi érdekeltsége vagy pénzügyi konfliktusa van.

Az orvosi írói segítséget az ApotheCom nyújtotta, és a Novartis Pharmaceuticals Corporation finanszírozta.

Informált beleegyezés közzététele

A szerzők kijelentik, hogy a betegtől/betegektől szóbeli és írásbeli beleegyezést kaptak az orvosi és kezelési kórtörténetüknek az esetismertetésben való szerepeltetéséhez.

  • 1 National Comprehensive Cancer Network. NCCN klinikai gyakorlati irányelvek az onkológiában. Small Cell Lung Cancer Version 2 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf.Google Scholar
  • 2 Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. A tüdő, a mellhártya, a thymus és a szív daganatainak WHO-osztályozása. International Agency for Research on Cancer, Lyon, France (2015).Google Scholar
  • 3 Pelosi G, Rodriguez J, Viale G, Rosai J. Typical and atypical pulmonary carcinoid tumor overdiagnosed as small cell carcinoma on biopsy specimens: a major pitfall in the management of lung cancer patients. Am. J. Surg. Pathol. 29(2), 179-187 (2005).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 4 Klimstra DS. Neuroendokrin tumorok patológiai jelentése: a pontos diagnózis, osztályozás és stádiumbeosztás alapvető elemei. Semin. Oncol. 40(1), 23-36 (2013). crossref, Medline, Google Scholar
  • 5 National Comprehensive Cancer Network. NCCN klinikai gyakorlati irányelvek az onkológiában. Non-Small Cell Lung Cancer Version 3 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.Google Scholar
  • 6 National Comprehensive Cancer Network. NCCN klinikai gyakorlati iránymutatások az onkológiában. Neuroendokrin tumorok 2. verzió (2016). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf.Google Scholar
  • 7 Pavel M, O’Toole D, Costa F et al. All other Vienna Consensus Conference participants, ENETS Consensus Guidelines update for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site. Neuroendocrinology 103(2), 172-185 (2016). crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 8 Yao JC, Fazio N, Singh S et al. For the RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group. Everolimus a tüdő vagy a gyomor-bél traktus előrehaladott, nem funkcionális neuroendokrin tumorainak kezelésére (RADIANT-4): randomizált, placebokontrollált, III. fázisú vizsgálat. Lancet 387(10022), 968-977 (2016).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 9 Vinik A, Feliberti E, Perry RR. Carcinoid tumorok. . In: Endotext. De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. (szerk.). MDText.com Inc., MA, USA (2000). www.endotext.org/chapter/carcinoid-tumors/.Google Scholar
  • 10 den Bakker MA, Willemsen S, Grünberg K et al. Small cell carcinoma of the lung and large cell neuroendocrine carcinoma interobserver variability. Histopathology 56(3), 356-363 (2010). crossref, Medline, Google Scholar
  • 11 Travis WD, Rush W, Flieder DB et al. 200 tüdő neuroendokrin tumor túlélési elemzése az atípusos karcinoid kritériumainak tisztázásával és a tipikus karcinoidtól való elkülönítésével. Am. J. Surg. Pathol. 22(8), 934-944 (1998).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.