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Paziente con carcinoide tipico inizialmente diagnosticato come carcinoma neuroendocrino di alto grado

Punti pratici

  • La diagnosi e la classificazione dei tumori neuroendocrini (NET) è difficile.

  • La classificazione patologica dei NET toracici dovrebbe coinvolgere la valutazione sia del tasso di proliferazione (Ki-67 e mitosi) che della differenziazione cellulare (ben, moderatamente o scarsamente differenziata).

  • Scriviamo un caso di NET toracico inizialmente diagnosticato erroneamente come carcinoma neuroendocrino di alto grado, senza Ki-67 eseguito durante la classificazione, portando il paziente a essere inutilmente trattato con chemioterapia aggressiva.

  • Il trattamento standard di prima linea per il carcinoma neuroendocrino ad alto grado consiste nella chemioterapia.

  • La scarsa risposta alla chemioterapia ha portato alla ridiagnosi di questo tumore come carcinoide tipico.

  • La chemioterapia non è raccomandata per i carcinoidi tipici a meno che non vi siano altre opzioni di trattamento praticabili.

  • Le attuali linee guida di trattamento raccomandano everolimus come terapia di prima linea per i carcinoidi toracici avanzati e progressivi.

  • Questo caso evidenzia l’importanza di una diagnosi iniziale accurata per una selezione ottimale del trattamento.

I tumori neuroendocrini (NET) sono un gruppo eterogeneo di tumori maligni rari derivanti da cellule neuroendocrine, con circa il 25% dei NET originati nel tratto respiratorio. I NET polmonari possono essere classificati in quattro sottotipi secondo i criteri dell’OMS: carcinoidi tipici (TC); carcinoidi atipici (AC); carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) e carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), sulla base di criteri diagnostici istologici, tra cui: dimensioni delle cellule; morfologia cellulare; indice mitotico; modelli di crescita architettonica e necrosi.

Due caratteristiche chiave che aiutano a distinguere tra i sottotipi di NET polmonare e a guidare le decisioni di trattamento sono il grado di aggressività (tasso mitotico e indice di proliferazione Ki-67) e l’estensione della necrosi. TC e AC sono NET polmonari ben differenziati, di grado basso o intermedio. I TC sono definiti come tumori che misurano 0,5 cm o più, con meno di due mitosi per 2 mm2 di area tumorale vitale e senza necrosi, mentre gli AC mostrano caratteristicamente 2-10 mitosi per 2 mm2, con necrosi focale. LCNEC e SCLC sono scarsamente differenziati, NET polmonari di alto grado, entrambi dimostrando un alto tasso mitotico di più di dieci per 2 mm2 e necrosi estesa. LCNEC e SCLC si distinguono principalmente l’uno dall’altro sulla base delle dimensioni delle cellule e di altre caratteristiche citologiche. Mentre l’utilità del Ki-67 nel distinguere il TC dall’AC non è ancora stabilita, è un marcatore utile per distinguere i carcinoidi da LCNEC e SCLC, perché il tasso di proliferazione in questi tumori è molto alto rispetto ai carcinoidi.

Il sistema di classificazione WHO per i sottotipi di NET polmonari è meglio applicato a campioni chirurgici correttamente trattati e fissati in modo ottimale. Sottili differenze possono rendere difficile la classificazione istopatologica, in particolare in piccole biopsie o campioni di citologia da aspirazione con ago sottile o a causa di errori di manipolazione/procedura del campione. Inoltre, i tassi di proliferazione delle cellule NET possono variare tra diverse regioni all’interno dello stesso tumore. Il tasso mitotico e l’indice Ki-67 possono anche essere discordanti; per esempio, il tasso mitotico potrebbe indicare un tumore di basso grado, mentre l’indice Ki-67 indica un tumore di grado superiore. Generalmente, la classificazione NET si basa sul sito tumorale più aggressivo (altamente proliferativo) o sull’indicatore.

La corretta classificazione istologica di NET polmonare avanzato alla diagnosi è fondamentale nel guidare il processo decisionale del trattamento. Il trattamento standard di prima linea per SCLC e LCNEC consiste nella chemioterapia, con cisplatino o carboplatino in combinazione con etoposide raccomandato per SCLC. Tuttavia, la chemioterapia non è raccomandata per i carcinoidi polmonari a meno che non ci siano altre opzioni di trattamento fattibili e può essere considerata solo per l’AC avanzato e aggressivo (carcinoidi ad alta proliferazione). Per i carcinoidi avanzati e progressivi, everolimus è raccomandato come terapia di prima linea, a meno che gli analoghi della somatostatina (octreotide a lunga durata d’azione ripetibile o lanreotide) possano essere considerati (ad esempio, in TC con recettori della somatostatina a crescita lenta) . Everolimus è il primo agente a ricevere l’approvazione normativa degli Stati Uniti per NET polmonari ben differenziati (TC e AC), sulla base dello studio di fase III RADIANT-4.

La diagnosi di LCNEC o SCLC come tumore carcinoide di grado inferiore può costituire un’opportunità mancata per l’inizio tempestivo di una terapia citotossica aggressiva. Al contrario, la diagnosi di un tumore carcinoide come LCNEC o SCLC può esporre inutilmente i pazienti alla tossicità della chemioterapia e metterli a rischio di progressione precoce della malattia. Mentre l’interpretazione eccessiva dei carcinoidi come un tumore più aggressivo è un evento raro, questo rimane un rischio molto reale nella pratica clinica.

Qui descriviamo le caratteristiche della malattia e la gestione di un paziente inizialmente diagnosticato con un carcinoma neuroendocrino di alto grado, che è stato successivamente determinato per avere un TC di basso grado.

Caso

Nel novembre 2010, un uomo haitiano di 78 anni, mai fumatore, ha presentato un dolore al braccio destro. L’imaging radiografico ha rivelato una massa omerale. Una biopsia prossimale dell’omero ha rivelato un carcinoma neuroendocrino di alto grado, metastatico, misto a grandi e piccole cellule, senza Ki-67 eseguito. Il paziente ha subito un intervento chirurgico e ha avuto un’asta posizionata per stabilizzare l’osso; non ha ricevuto alcuna chemioterapia o radiazione adiuvante e successivamente è stato perso al follow-up.

Il paziente non ha avuto alcun follow-up o imaging di sorveglianza fatto per 2 anni. Nel dicembre 2012, il paziente si è presentato con dolore e gonfiore nella regione della spalla. La tomografia computerizzata (TC) del torace e dell’estremità superiore destra ha rivelato una grande lesione litica nell’omero destro prossimale, una massa mediastinica e noduli polmonari. Nel febbraio 2013, la chemioterapia con carboplatino + etoposide è stata iniziata per sei cicli insieme alla radioterapia palliativa alla spalla, seguita da sorveglianza. Il paclitaxel settimanale è stato iniziato nel novembre 2013, seguito dalla vinorelbina come monoterapia nel novembre 2014; tuttavia, non è stata osservata alcuna risposta significativa ad entrambi i trattamenti. Nel dicembre 2014, una tomografia a emissione di positroni/CT ha rivelato una malattia ampiamente metastatica. Il trattamento con carboplatino + etoposide è stato ricominciato nel gennaio 2015 e il paziente ha completato sei cicli di trattamento entro maggio 2015, con una migliore risposta di malattia stabile; è stato poi iniziato in sorveglianza.

Nel gennaio 2016, una TC del torace ha rivelato un aumento della grande massa eterogenea infiltrante che coinvolge il mediastino. La biopsia TC-guidata della massa mediastinica è stata eseguita nel febbraio 2016 e ha mostrato un tumore carcinoide senza necrosi, <2 mitosi per 10 campi ad alta potenza e un indice di proliferazione Ki-67 <2%. L’immunoistochimica era fortemente positiva per CgA e sinaptofisina e negativa per TTF-1, napsina A, antigene prostatico specifico, fosfatasi dell’antigene prostatico specifico e KX3.

Il paziente è stato inviato al nostro istituto nel marzo 2016. In questo periodo, l’acido 5-idrossiindoleacetico nelle urine era elevato a 10,7 mg/24 h (intervallo di riferimento: 2-8 mg/24 h). Un Octreoscan ha mostrato una grande massa infiltrativa dei tessuti molli nel mediastino che misurava 11,5 × 11,5 cm con uptake diffuso, oltre a lesioni attive nel polmone, nel fegato e nelle ossa. Sulla base del decorso naturale indolente della malattia, insieme alla mancanza di una risposta significativa o di una progressione nel corso di diversi trattamenti, abbiamo ritenuto che la diagnosi più probabile fosse un tumore carcinoide di basso grado (TC). Il paziente è stato avviato al trattamento con temozolomide + capecitabina, insieme a octreotide LAR e denosumab.

Nell’aprile 2016, l’imaging a raggi X ha rivelato una lesione grande, espansiva e distruttiva all’interno dell’omero prossimale destro (l’hardware chirurgico all’interno dell’omero sembrava ben posizionato e intatto; Figura 1). Le densità dei noduli nel lobo inferiore laterale destro corrispondevano a noduli polmonari, come osservato nella TAC del torace del mese precedente. La TAC ha identificato due noduli polmonari ipermetabolici adiacenti nel lobo inferiore sinistro che misurano 1,5 × 1,2 cm con valore di assorbimento standard (SUV) 6,3 e 0,9 × 1,1 cm con SUV 5,7. Ulteriori noduli polmonari sono stati visti con un livello inferiore di assorbimento del 18-fluorodeossiglucosio, compreso un nodulo di 0,5 cm nel segmento superiore del lobo inferiore destro, SUV 1,4 e un nodulo di 0,9 cm alla base del polmone destro, SUV 2,2 (Figura 2). Nell’agosto 2016, il paziente ha presentato una massa sul braccio destro ed è prevista una radioterapia palliativa (Figura 3). Se il paziente mostra ulteriori prove di progressione della malattia, è previsto un passaggio al trattamento con everolimus.

Figura 1. Radiografia che rivela una lesione grande, espansiva e distruttiva all’interno dell’omero prossimale destro e densità di noduli nel lobo inferiore laterale destro.
Figura 2. Tomografia computerizzata recente che identifica due noduli polmonari ipermetabolici adiacenti nel lobo inferiore sinistro.
Figura 3. Massa sul braccio destro del paziente nell’agosto 2016.

Discussione

Questo caso evidenzia l’importanza di un’accurata classificazione istopatologica dei NET toracici alla diagnosi per garantire un approccio terapeutico tempestivo e appropriato. In questo caso, la diagnosi finale di TC è stata raggiunta solo sulla base del decorso indolente della malattia e della mancanza di risposta alla terapia. La diagnosi iniziale ha portato a diverse iterazioni di terapia sistemica subottimale e aggressiva, con un ritardo sostanziale (≈6 anni) nell’iniziare un trattamento appropriato. Mentre ci affidiamo ai patologi per fare una diagnosi istologica, dobbiamo anche includere il giudizio clinico per guidare le nostre decisioni di trattamento. Il fatto che il paziente fosse un non fumatore, così come la natura indolente della malattia, erano indicatori che forse la biopsia iniziale non ci stava fornendo il quadro completo.

Questo caso è simile a quelli di Pelosi et al. , che hanno riportato una serie di sette casi di carcinoidi polmonari (due TC e cinque AC) inizialmente diagnosticati come SCLC. L’artefatto di schiacciamento si era verificato in cinque dei sette casi, che probabilmente ha contribuito alle difficoltà nella classificazione del tumore. Di conseguenza, sei dei sette pazienti hanno ricevuto una chemioterapia citotossica preoperatoria prima di ricevere una diagnosi corretta di carcinoide polmonare.

Questi casi sottolineano le sfide affrontate dai patologi esperti nella classificazione definitiva dei campioni NET toracici. Queste difficoltà sono state dimostrate in uno studio di den Bakkar et al. , che ha raccolto i vetrini di 170 casi diagnosticati come SCLC, LCNEC o carcinoma polmonare neuroendocrino generale. I vetrini sono stati distribuiti a nove patologi con un interesse speciale nella patologia polmonare, ai quali è stato chiesto di esaminare e classificare i campioni utilizzando i criteri dell’OMS. È stata fatta una diagnosi unanime solo in 20 casi, un consenso di maggioranza in 117 casi e nessun consenso in 33 casi. Il numero di casi diagnosticati come SCLC variava da 49 a 109, mentre le diagnosi di LCNEC variavano tra 14 e 85 casi. In un’analisi di 200 pazienti con NET polmonare, Travis et al. hanno trovato che la conta mitotica era l’unico fattore prognostico indipendente, sottolineando l’importanza di una classificazione accurata in questa classe di tumori. Inoltre, Ki-67 può aiutare a distinguere tra carcinoidi e altri sottotipi di NET polmonari. L’immunoreattività di Ki-67 tende ad essere ben conservata anche nei campioni con artefatti da schiacciamento ed è considerata il marcatore più affidabile nei casi in cui Ki-67 e il tasso mitotico sono discordanti. Inoltre, in piccoli campioni citologici, è probabile che un numero maggiore di cellule esprima Ki-67 piuttosto che essere in mitosi attiva. Il valore del Ki-67 come marcatore è stato chiaramente dimostrato nel già citato articolo di Pelosi et al. ; rispetto ai casi di SCLC, i sette casi di carcinoide avevano bassi indici di Ki-67 (1-17%), mentre tutti i casi di controllo di SCLC mostravano Ki-67 >50% (60-96%).

Per quanto riguarda altri marcatori di interesse, livelli più elevati di immunoreattività di CgA e sinaptofisina sono stati identificati tra i casi di carcinoide rispetto al SCLC . TTF-1 si trova raramente in TC e AC; per esempio, solo uno dei sette casi nella relazione di Pelosi et al. ha mostrato immunoreattività focale a TTF-1, ma TTF-1 è stato costantemente espresso tra SCLC. Questi marcatori, insieme al tasso mitotico e al Ki-67, dovrebbero essere considerati insieme quando si classificano i campioni di tessuto NET polmonare.

Conclusione

Dalla nostra esperienza clinica, concludiamo che la diagnosi di TC/AC come carcinoma neuroendocrino di alto grado può portare a ritardi nell’inizio di un trattamento appropriato o l’uso di approcci terapeutici inefficaci e aggressivi senza chiari benefici. Un trattamento inappropriato può anche esporre inutilmente i pazienti a un’eccessiva tossicità legata al trattamento e a una ridotta qualità della vita. Una maggiore consapevolezza delle corrette procedure di manipolazione dei campioni e delle sfumature dei marcatori NET polmonari noti dovrebbe migliorare l’accuratezza della classificazione del tumore e quindi migliorare i risultati dei pazienti.

Riconoscimenti

Ringraziamo LM Balfe, PA-C, presso il Sylvester Comprehensive Cancer Center e la University of Miami Miller School of Medicine per l’assistenza nella preparazione del materiale del caso paziente.

Rivelazione di interessi concorrenti &finanziari

M Jahanzeb ha ricevuto sovvenzioni di ricerca da Lilly, AbbVie, Genentech, Ipsen e Novartis. È stato consulente per AbbVie, Genentech, Ipsen e Novartis. Gli autori non hanno altre affiliazioni rilevanti o coinvolgimento finanziario con qualsiasi organizzazione o entità con un interesse finanziario o un conflitto finanziario con l’argomento o i materiali discussi nel manoscritto a parte quelli divulgati.

L’assistenza alla scrittura medica è stata fornita da ApotheCom ed è stata finanziata da Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Disconoscimento del consenso informato

Gli autori dichiarano di aver ottenuto il consenso informato verbale e scritto dal paziente/pazienti per l’inclusione della loro storia medica e di trattamento in questo case report.

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