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American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Sarcoidosis is a rare multisystem disease characterized by noncaseating granuloma formation, most commonly affecting lung. 一般にサルコイドーシスは環境因子と遺伝因子の相互作用により発症すると考えられてきた。 しかし、現在までのところ、原因となる単一の環境因子は同定されていません。 過去数年にわたり、サルコイドーシスに遺伝的要因が存在することを示す十分な証拠が得られています。 サルコイドーシスでは家族性クラスターが一般的であり、双子研究において遺伝率は約66%であることが示されています(1)。 これまでに、候補遺伝子研究において、サルコイドーシスの多数の危険遺伝子座が同定されています(2)。 これらの知見のほとんどは、特定の疾患表現型と強く相関しているか、再現性が待たれるものであった。 異なるサルコイドーシスの表現型とヒト白血球抗原(HLA)DRB1領域の特定の対立遺伝子との間に例外的に強く、一貫した関連が報告されている(3)。 最も重要な発見は、HLA-DRB1*0301とLöfgren症候群(急性、自己寛解型のサルコイドーシスで、季節的な発生がある)との関係である。 DRB1は高度に多型であり、他のDRB1対立遺伝子はサルコイドーシスの慢性型と関連している。

本号では、Fischerら(877-885頁)が、ヨーロッパの6つの独立したコホート(4)において、染色体11q13.1に新しいサルコイドーシス危険遺伝子座を発見したことを報告している。 まず、11q13.1の遺伝子座は、sensu latoサルコイドーシス発症のリスクを与える。 彼らのコホートを慢性サルコイドーシスやその臨床的亜型の一つであるレフグレン症候群の患者に層別化しても、解析結果には影響を与えなかった。 この結果は、サルコイドーシスの異質な表現型は、その遺伝的背景と病因の一部を共有していることを示している。

次に、11q13.1のリスク遺伝子座は、クローン病(CD)、乾癬、円形脱毛症、ハンセン病-臨床症状や病因があまり重複しない免疫制御疾患の多様な群-でも確認されており、この発見はさらに重要である。 サルコイドーシス、CDおよびハンセン病では、非カゼイ化性肉芽腫が特徴的な所見となることがある。 ハンセン病の肉芽腫形成は、Mycobacterium lepraeの感染によって引き起こされる。 一方、脱毛症は自己抗原に強く関連した非顆粒球性の疾患である。 CDもサルコイドーシスもその病因は不明である。 しかし、両疾患とも自己抗原は発見されていないが、しばしば自己免疫疾患であると考えられてきた。

したがって、新しく発見された危険遺伝子座は、環境誘因やサルコイドーシスの肉芽腫性反応に関連するとは考えられず、免疫介在性炎症反応の変化をもたらす一般的素因に関与していると思われる。

現在、サルコイドーシスに関しては、多かれ少なかれ同じ研究者グループが、リスクアレルの同定、検証、再現のために、ほぼ同じ患者コホートで5つのドイツのゲノムワイド関連研究(GWAS)が報告されている(表1)。 研究間の違いは、3種類のジェノタイピングアレイ、解析の種類、そして10p12.2遺伝子座の報告の場合は、リスク遺伝子座同定のためにクローン病患者コホートを追加していることである。 各研究において、アレイの内容が重複しないため、サルコイドーシスの異なるリスク遺伝子座を同定することができた。 Fischerらによる今回の研究は、良好なゲノムカバレッジと重複する集団で予想されるように、これまでに発見されたドイツの関連性をすべて再現している

Franke and Colleagues, 2008 (9)*

Franke and Colleagues, 2012 (4)

Affymetrix Genome-Wide Human Snap array 6.0

1,140,419

116,204> 116,204.0

375,771

BAG2, C6ORF65, KIAA1586, ZNF451, RAB23

。 PRDX5, PCLB3, CCDC88B

TABLE 1. Genome-Wide ASSOCIATION STUDIES FOR SARCOIDOSIS

Hofmann and Colleagues, 2008 (10) Hofmann and Colleagues, 2011 (11) Fischer and Colleagues.X.Y., 2011 (10) Franke and Colleagues, 2008 (10) Genome-Wide Associations Study for the Genome-Wide Associations for the sarcidosIS

Adrianto and Colleagues, 2012 (7) Hofmann and Colleagues, 2012 (12)
Array Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5.X.Y., 5.X.X.X., 5.X.Y., 5.X.Y., 6.X.Y., 6.X.Y., 6.X.Y., 7.X.Y., 7.X.X.0 Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Illumina HumanOmni1-Quad array Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 GeneChipヒトマッピング100K Set
SNPs on array 116,204 440,794 906, 600 906.0 116,204 107,794 906,600
SNPs in analysis 83,360 97,088 1,294,967† 657,350-864,829 677.1 375,000 375,000619
人口 ドイツ人 AAとEAGerman
On array 398 ca + 394 ctr 499 ca + 490 ctr 381 ca + 392 ctr 564 ca + 1,575 ctr AA: 818 ca + 1,088 ctr 637 ca + 1,233 ctr
EA: 518 ca + 379 ctr
Validation, replication, and fine mapping‡ 657 ca + 1,091 ctr 267 ca 1649 ca + 1,832 ctr 1582 ca + 1,783 ctr European-wide cohort.(ヨーロッパ全域のコーホート). 935 ca + 2,564 ctr 1489 ca + 2,137 ctr 303 ca + 281 ctr301 チェコ・トリオです。 267 ca + 330 ctrスウェーデン:1,066 ca + 940 ctr AA:455 ca + 577 ctrEA:442 ca + 339 ctr + 1,945 extra ctr 1,664 ca + 2,932 ctr 303 ca + 281 ctrチェコ:1,660 ca + 330 ctr。 267 ca + 330 ctr スウェーデン:1,066 ca + 940 ctr
Risk Location 10p12.2 10q22.3 6p12.1 11q13.1 6p21.3 12q13.3-q14.1 10p22.3 10p22.3> 10p22.3 10p22.3> 10p22.3 1091
SNP rs1398024 Rs2789679 rs1048441 rs479777 rs715299‡ rs1050045§
OR 0.81 carriership rare allele 0.60 carriership rare allele 1.24-1.72 allelic rare allele 0.67-0.79 allelic rare allele AA: 1.30-1.52 allelic rare allele 1.05-1.41 allelic rare allele
EA: 1.1.14 allelic rare allele
Gene‖ C10ORF67 ANXA11 KCNK4.A C10ORG NOTCH4 OS9, AGAP2, TSPAN31, CDK4, MARCH9, CYP27B1, METTL1, FAM119B

略語の定義です。 AA = African American; ca = sarcoidosis cases; ctr = controls; EA = European American; OR = odds ratio; SNP = single-nucleotide polymorphism.

*Pooled analysis of sarcoidosis and Crohn disease cohorts.

†By imputation.による解析。

‡他に記述がない限りドイツ語。

§EAではゲノムワイド有意差をパスしなかった。

‖最も疑わしい遺伝子は太字。

<129>注目すべきことに、報告されたすべてのゲノムワイド関連性が他の免疫調節障害と共通していること。 これは、サルコイドーシスを、糖尿病、関節リウマチ、炎症性腸疾患のような多数の極めて稀な疾患と広く一般的な疾患からなる自己免疫疾患および関連疾患の多様なグループに位置づけるものである。 この疾患群は、明確な遺伝パターンを持たずに、家族性の集積や家族性リスクの増加を通じて関連している(5)。 さらに、肺線維症の発症は、このグループの全身性疾患の多くで衰弱し、しばしば致命的な合併症である。

これらの疾患に関する膨大な遺伝情報を統合し、共通の遺伝的素因の遺伝子座を探索する取り組みはほとんどない。 Cotsapasと共同研究者による最近の試み(6)では、セリアック病、クローン病、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病という7つの関連疾患においてGWAS結果を比較検討した。 彼らは、免疫介在性疾患のリスク対立遺伝子の40%以上が、複数の免疫介在性疾患(すべてではない)と関連していること、また、保因者が同じ疾患のサブセットにかかりやすくなる対立遺伝子の近くには、相互作用タンパク質の異なるグループがコードされていることを見いだした。 このような研究は、マーカー遺伝子座の特定、関連する病態、可能な治療標的の同定に役立つ。 しかし、臨床応用、例えば個人の疾患発症の遺伝的リスクの決定にはまだ程遠い。 ヨーロッパ人は自己限定性または軽度のサルコイドーシスに罹患することが多いのに対し、アフリカ系アメリカ人はどちらも罹患率が高く、より重篤な疾患に罹患している。 一方、アジア人では、サルコイドーシスはまれですが、肺外症状、特に心臓や眼を侵すことが多く、そのような患者さんが多いことが分かっています。 しかし、Fischerらによる今回の報告の直後に、アフリカ系アメリカ人を対象とした初の関連研究が発表されました(7)。 主な関連はHLA領域で認められた。 また、この領域は網羅的な連鎖不平衡で知られているが、広範な解析により、例えば NOTCH4 のような異なる対立遺伝子が、この集団においてサルコイドーシス発症の独立したリスクを与えることが示された。 アフリカ系アメリカ人のコホートとは別に、ヨーロッパ系アメリカ人のコホートもAdriantoらによって研究され、いくつかのHLA危険遺伝子座は共有されているが、他の遺伝子座は民族的に特異的であることが示された。 ANXA11と12q13.3-q14.1というリスク遺伝子座は、アフリカ系アメリカ人とヨーロッパ系アメリカ人の両方のコホートで再現されたが、RAB23はアフリカ系アメリカ人にのみ認められた。 しかし,Fischerらによる今回の発見,CCDC88B,リスク遺伝子座C10ORF67は,いずれのアメリカのコホートでもP<6401>1×10-4に関連するリスクを付与するSNPsの中には見出せなかった。

サルコイドーシスは不均一な疾患であることが知られている。 ヨーロッパとアメリカのGWASの結果の違いは,症例の組み入れ基準の違いによってもたらされたのかもしれない。 Fischerらの研究では,サルコイドーシス患者はすべて肺疾患を患っていたが,アメリカの研究では,肺病変は組み入れの義務ではなかった。 さらに、Adriantoらが用いたいわゆるACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) 集団に含めるには生検で証明された疾患を必要とし、急性疾患を持つ症例のわずか1%を含める結果となった

すべてのGWASは、リスク遺伝子座がすべての患者に存在するわけではなく、保有者のリスク増加は低いということで合意している。 HLAを除いて、サルコイドーシスの現在のリスク遺伝子座は高い遺伝率を説明できず、リスクのある個人を特定したり、診断を助けたり、臨床で予後を予測したりすることはできない。 より大規模なコホート解析やメタ解析を行う傾向があるが、数が増えれば増えるほど、より小さなリスクも検出できるようになるため、これらの問題を直ちに解決することはできない。 しかし、大規模コホートと広範な疾患表現型解析により、疾患の進行や臓器障害に関与する特定の遺伝子を検出することができるようになる。 したがって、ヨーロッパとアメリカのコホートのアレイ結果のメタアナリシスは、論理的な次のステップであろう。

さらに、大規模コホートは「関連しない対立遺伝子」の検出力を高め、免疫制御疾患群に関しては、これらのいわゆる「負の所見」は特に興味深いものである。

サルコイドーシスの遺伝学を理解する上でさらに複雑なことは、遺伝性の欠如である。すなわち、およそ0.5%< MAF < 5%と定義される低いマイナーアレル頻度の変異体、あるいは稀な変異体(MAF < 0.5%) (8) の寄与の可能性である。 このようなバリアントは、現在のGWAジェノタイピングアレイで捉えることができるほど頻繁ではなく、また家族研究における古典的な連鎖分析で検出できるほど大きな効果量でもない。 適度な効果量であれば、関連性試験には、症例と対照群の機能的効果が類似している可能性のある変異の頻度を比較する、全体的な「変異負荷」の複合試験が必要になる場合がある。

サルコイドーシスは、複数の遺伝子や環境要因の影響に関連する複雑な病因を持つ多くの免疫介在性炎症性疾患の一つであることが明らかである。 今後のGWASは、メタ解析、疾患表現型に重点を置き、できれば異なる民族が参加することが望ましい。 サルコイドーシスの遺伝性:登録ベースの双子研究。 Thorax 2008;63:894-896.

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