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Patient with typical carcinoid initially diagnosed as high grade neuroendocrine carcinoma

Practice points

  • 神経内分泌腫瘍 (NET) の診断と分類は困難である。

  • 胸部NETの病理分類では、増殖率(Ki-67と有糸分裂)と細胞分化(高分化、中分化、低分化)の両方を評価すべきである。

  • 最初に高分化神経内分泌がんとして誤診され、分類時にKi-67が行われず、不必要に強力な化学療法を受けた胸部NETの症例を報告する。

  • 高悪性度神経内分泌癌に対する標準的な第一選択治療は化学療法で構成されています。

  • 化学療法への反応不良により、この腫瘍は定型カルチノイドとして再診断されました。

  • 他に実現可能な治療選択肢がない限りは、化学療法は定型カルチノイドに推奨されません。

  • 現在の治療ガイドラインでは、進行性および進行性の胸部カルチノイドに対する第一選択療法としてエベロリムスを推奨しています。

  • このケースは、最適な治療選択のために正確な初期診断が重要であることを強調するものです。

神経内分泌腫瘍(NET)は、神経内分泌細胞から生じるまれな悪性腫瘍の不均一なグループであり、約25%が気道に由来している。 肺NETはWHOの基準により、典型的なカルチノイド(TC)、非典型的なカルチノイド(AC)、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)、小細胞肺癌(SCLC)の4サブタイプに分類され、細胞サイズ、細胞形態、分裂指数、構造的成長パターン、壊死などの組織診断基準に基づいて分類されています …。

肺NETのサブタイプの区別を助け、治療決定の指針となる2つの重要な特性は、侵襲性の程度(有糸分裂率およびKi-67増殖指数)と壊死の程度です。 TCとACは高分化型、低悪性度または中悪性度の肺NETである。 TC は 0.5cm 以上の腫瘍で、生存腫瘍面積 2mm2 あたり 2 個以下の有糸分裂で、壊死を伴わないものと定義され、AC は 2mm2 あたり 2-10 個の有糸分裂で、局所的な壊死が特徴的である。 LCNECとSCLCは低分化の高悪性度肺NETで、ともに2mm2あたり10個以上の高い有糸分裂率と広範な壊死を示す。 LCNECとSCLCは、主に細胞の大きさとその他の細胞学的特徴に基づいて互いに区別される。 TCとACの区別におけるKi-67の有用性はまだ確立されていないが、これらの腫瘍の増殖率はカルチノイドと比較して非常に高いため、カルチノイドとLCNECおよびSCLCを区別するための有用なマーカーである。

肺NETサブタイプのWHO分類システムは、正しく処理され最適に固定した手術標本に適用することが最善である。 特に小さな生検や微細針吸引細胞診の標本、あるいは標本の取り扱いや手順の誤りによって、微妙な違いが病理組織学的な分類を難しくすることがある。 さらに、NET細胞の増殖率は、同じ腫瘍内でも異なる領域間で異なることがある。 例えば、有糸分裂率は低悪性度の腫瘍を示し、Ki-67指数は高悪性度の腫瘍を示すことがある。 一般に、NETの等級付けは最も侵攻性の高い(高増殖性の)腫瘍部位または指標に基づいている。

診断時に進行した肺NETの正しい組織学的分類は、治療の意思決定を導く上で非常に重要である。 SCLCおよびLCNECに対する標準的な第一選択治療は化学療法からなり、SCLCに対してはシスプラチンまたはカルボプラチンとエトポシドの併用が推奨される。 しかし、肺カルチノイドに対しては、他に実行可能な治療法がない限り化学療法は推奨されず、進行性で侵攻性のAC(高増殖カルチノイド)に対してのみ検討されることがある。 進行性のカルチノイドに対しては、ソマトスタチンアナログ(オクトレオチド長時間作用型反復投与またはランレオチド)が考慮される場合を除いて、エベロリムスが第一選択薬として推奨される(例えば、ソマトスタチン受容体を低発現する TC において) …。 エベロリムスは、RADIANT-4第III相試験に基づいて、高分化型肺NET(TCおよびAC)に対する米国の規制当局の承認を受けた最初の薬剤である。

LCNECまたはSCLCが低悪性度カルチノイド腫瘍と診断されると、積極的に細胞毒性治療を開始するための時宜を逸することになる可能性がある。 逆に,カルチノイド腫瘍をLCNECまたはSCLCと診断した場合,患者を不必要に化学療法の毒性にさらし,早期病勢進行のリスクにさらす可能性がある。 カルチノイドをより侵攻性の高い腫瘍と過剰に解釈することは稀であるが、これは臨床の場では非常に現実的なリスクとして残る。

ここでは,当初は高悪性度の神経内分泌癌と診断され,その後低悪性度のTCと判断された患者の疾患特性と管理について述べる。

Case

2010年11月に,78歳のハイチ人男性非喫煙者は右腕痛で受診した。 X線画像診断で上腕骨腫瘤を認めた。 上腕骨近位部生検では,高悪性度の転移性大小細胞混合型神経内分泌癌であり,Ki-67は施行されなかった。 患者は手術を受け,骨を安定させるためにロッドを設置した。補助化学療法や放射線療法は受けず,その後フォローアップを失った。

患者は2年間フォローアップや監視画像は行わなかった。 2012年12月,患者は肩部の痛みと腫脹を呈した。 胸部と右上肢のコンピュータ断層撮影(CT)画像診断で,右上腕骨近位部に大きな溶解性病変,縦隔腫瘤,肺結節が確認された。 2013年2月、カルボプラチン+エトポシドによる化学療法を6サイクル開始し、肩への緩和的放射線療法を行い、その後、サーベイランスを行った。 2013年11月に週1回のパクリタキセル、2014年11月にビノレルビンの単剤投与を開始したが、いずれの治療にも有意な奏効を認めなかった。 2014年12月、Positron Emission Tomography/CTスキャンにより、広範な転移病巣が確認された。 2015年1月にカルボプラチン+エトポシドによる治療を再開し、2015年5月までに6サイクルの治療を終了し、ベストレスポンスはstable diseaseとなり、その後、経過観察を開始した

2016年1月に胸部CTで縦隔を含む大きな不均一性浸潤腫瘤の増大が確認された。 2016年2月に縦隔腫瘤のCTガイド下生検を行い,壊死を認めないカルチノイド腫瘍,10高倍率視野あたり<2有糸分裂,Ki-67増殖指数<2%を認めた。 免疫組織化学的にはCgAとsynaptophysinに強陽性、TTF-1、ナプシンA、前立腺特異抗原、前立腺特異抗原ホスファターゼ、KX3に陰性であった

2016年3月に当院へ紹介された。 この時、尿中5-ヒドロキシインドール酢酸が10.7 mg/24hに上昇(基準範囲:2-8 mg/24 h) . Octreoscanでは、肺、肝臓、骨の活動性病変に加え、縦隔に11.5×11.5cmの大きな浸潤性軟部組織塊とびまん性取り込みが認められた。 低悪性度カルチノイド腫瘍(TC)である可能性が最も高いと判断した。 患者は、テモゾロミド+カペシタビンに加え、オクトレオチドLARとデノスマブによる治療を開始した。

2016年4月、X線画像で右上腕骨近位内に大きく広がった破壊的な病変が見つかった(上腕骨内の手術用ハードウェアはよく収まり、無傷と思われた:図1)。 右下葉外側の結節密度は、前月の胸部CTスキャンで観察された肺結節に相当する。 左下葉には1.5×1.2cm,SUV6.3,0.9×1.1cm,SUV5.7という2つの肺結節が隣接して確認され,さらに右下葉には2つの肺結節が認められた。 さらに、右下葉上部の0.5cmの結節(SUV1.4)、右肺底部の0.9cmの結節(SUV2.2)など、低レベルの18-フルオロデオキシグルコース取り込みの肺結節が認められた(図2)。 2016年8月、右腕に腫瘤を認め、緩和的放射線治療が計画されている(図3)。 さらに病勢進行が認められた場合、エベロリムスによる治療に切り替える予定である

図1. 右上腕骨近位部に大きく広がった破壊的な病変と、右下葉外側の結節密度を示すX線写真。 左下葉に2つの隣接した肺結節を確認する最近のコンピュータ断層撮影。
図3.肺結節の位置。 2016年8月に患者の右腕にできた腫瘤

Discussion

本例は、タイムリーで適切な治療アプローチを行うために、診断時の胸部NETの正確な病理組織分類の重要性を強調するものである。 この症例では、緩徐な病勢と治療への反応性の低さから、最終的にTCと診断されたに過ぎない。 最初の診断では、最適とは言えない積極的な全身療法を何度も繰り返し、適切な治療を開始するのが大幅に遅れた(≒6年)。 組織学的診断は病理医に頼ることになるが、治療方針の決定には臨床的判断も含まれなければならない。 本症例は,当初SCLCと診断された肺カルチノイド7例(TC 2例,AC 5例)を報告したPelosiらの症例と類似している。 7例中5例でCrush artifactが発生しており、これが腫瘍分類の難しさにつながっていたと思われる。 その結果,7例中6例は正しい肺カルチノイドの診断を受ける前に術前細胞毒性化学療法を受けた。

このような症例報告は,専門病理医が胸部NET標本を明確に分類する際に直面する課題を強調している。 これらの困難さは、SCLC、LCNEC、または一般的な神経内分泌肺癌と診断された170例のスライドを収集したden Bakkarらによる研究において実証された。 このスライドは、肺病理学に特別な関心を持つ9人の病理学者に配布され、彼らはWHOの基準を用いてサンプルを検討し、分類するよう依頼された。 全会一致の診断がなされたのはわずか20例、過半数のコンセンサスが得られたのは117例、コンセンサスなしが33例であった。 SCLCと診断された症例数は49~109例、LCNECと診断された症例数は14~85例と幅があった。

腫瘍の攻撃性の指標は、胸部NET分類に重要なマーカーである。 肺NET患者200人の解析において、Travisらは有糸分裂数が唯一の独立した予後因子であることを見出し、このクラスの腫瘍における正確な等級付けの重要性を強調している。 さらに、Ki-67はカルチノイドと他の肺NETの亜型を区別するのに役立つ。 Ki-67の免疫反応性は、クラッシュアーチファクトのあるサンプルでもよく保存される傾向があり、Ki-67と有糸分裂率が一致しない場合、より信頼性の高いマーカーと考えられている。 また、小さな細胞学的サンプルでは、活発な有糸分裂よりも多くの細胞がKi-67を発現している可能性が高い。 マーカーとしてのKi-67の価値は、前述のPelosiらの論文で明確に示されている。SCLC症例と比較して、カルチノイド7症例はKi-67指標が低かった(1-17%)のに対し、SCLCの全コントロール症例はKi-67 >50% (60-96%) を示している

興味のある他のマーカーに関して、CgAとシナプトフィジン免疫反応がSCLCと比較して高いレベルで確認されているカルチノイド症例の場合。 TTF-1はTCやACではあまり見られず,例えばPelosiらの報告では7例中1例のみがTTF-1の局所的な免疫反応を示したが,SCLCではTTF-1は一貫して発現していた … 9251>

Conclusion

我々の臨床経験から,TC/ACを高悪性度神経内分泌癌と診断すると,適切な治療の開始が遅れたり,明らかな有益性がないのに効果のない積極的治療法を用いたりしてしまうことがあると結論づけている。 また、不適切な治療は、患者を不必要に治療関連の過剰な毒性にさらし、QOLを低下させる可能性もある。 正しいサンプル処理手順と既知の肺NETマーカーのニュアンスに対する認識が向上することで、腫瘍分類の精度が向上し、その結果、患者の転帰が改善されると期待される。

謝辞

患者症例資料の作成にご協力いただいたSylvester Comprehensive Cancer Center and University of Miami Miller School of MedicineのLM Balfe, PA-Cに感謝します。

Financial & Competing interests disclosure

M JahanzebはLilly、AbbVie、Genentech、IpsenおよびNovartisから研究助成を受けています。 また、AbbVie、Genentech、Ipsen、Novartisのコンサルタントを務めている。 著者らは、開示されたもの以外に、原稿で議論された主題または材料に金銭的利害関係を有する、または金銭的に対立するいかなる組織または団体とも、関連する所属または金銭的関与を有していない。

Medical writing assistance is provided by ApotheCom and was funding by Novartis Pharmaceuticals Corporation.は、ノバルティス社から助成を受けた。

Informed consent disclosure

The authors state that they have gotten verbal and written informed consent from the patient/patients for inclusion their medical and treatment history within this case report.

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