Articles

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Sarcoïdose is een zeldzame multisysteemziekte die wordt gekenmerkt door de vorming van niet-caseating granulomen, die meestal de longen aantasten. Algemeen wordt aangenomen dat sarcoïdose waarschijnlijk het gevolg is van een samenspel van omgevings- en genetische factoren. Tot op heden is er echter nog geen enkel oorzakelijk milieu-agens geïdentificeerd. De laatste jaren hebben onderzoekers overvloedig bewijs geleverd dat sarcoïdose een genetische basis heeft. Familiaire clustering komt vaak voor bij sarcoïdose, en de erfelijkheidsgraad bleek ongeveer 66% te zijn in een tweelingenstudie (1). Voordien werden in kandidaat-genstudies talrijke risicoloci voor sarcoïdose geïdentificeerd (2). De meeste van deze bevindingen waren sterk gecorreleerd met specifieke ziektefenotypes of wachten op replicatie. Uitzonderlijk sterke en consistente associaties zijn gerapporteerd tussen verschillende sarcoïdosefenotypes en specifieke allelen van de humane leukocytenantigen (HLA) DRB1-regio (3). De meest significante bevinding is die tussen HLA-DRB1*0301 en het syndroom van Löfgren, een acute, zelfremmende vorm van sarcoïdose met seizoensgebonden incidentie. DRB1 is sterk polymorf, en andere DRB1-allelen zijn in verband gebracht met chronische vormen van sarcoïdose. Daarom wordt sarcoïdose, zoals veel complexe aandoeningen, verondersteld een heterogene groep van ziekten te zijn met variërende triggers en genetische profielen in fenotypisch verschillende patiëntenpopulaties.

In dit nummer van het Journal, rapporteren Fischer en collega’s (pp. 877-885) bevindingen van een nieuwe sarcoïdose risicolocus op chromosoom 11q13.1 in zes onafhankelijke Europese cohorten (4).

Het artikel van Fischer en collega’s heeft twee prominente bevindingen. Ten eerste, de locus op 11q13.1 geeft risico voor de ontwikkeling van sarcoïdose sensu lato. Stratificatie van hun cohort in patiënten met chronische sarcoïdose of één van zijn klinische subtypes, het syndroom van Löfgren, had geen effect op de uitkomst van de analyse. Dit resultaat toont aan dat heterogene fenotypes van sarcoïdose een deel van hun genetische achtergrond en pathogenese delen.

Ten tweede heeft de bevinding nog verdere implicaties omdat de risicolocus op 11q13.1 ook is geïdentificeerd in de ziekte van Crohn (CD), psoriasis, alopecia areata, en lepra – een diverse groep van immuungereguleerde aandoeningen zonder veel overlap in klinische presentatie of etiologie. Bij sarcoïdose, CD, en lepra kunnen niet-casevormende granulomen een karakteristieke bevinding zijn. Granuloomvorming bij lepra wordt veroorzaakt door infectie met Mycobacterium leprae. Anderzijds is alopecia een niet-ranulomateuze aandoening die sterk geassocieerd is met auto-antigenen. De etiologie van zowel CD als sarcoïdose blijft onbekend. Epitopen van specifieke Mycobacterium-soorten zijn bij patiënten gevonden en zijn vermoedelijke triggers, maar beide ziekten zijn ook vaak beschouwd als auto-immuunziekten, hoewel auto-antigenen nooit zijn ontdekt.

De nieuw ontdekte risicolocus is daarom waarschijnlijk niet gerelateerd aan de omgevings-trigger of aan de granulomateuze respons in sarcoïdose, maar moet betrokken zijn bij een algemene predispositie in de richting van een veranderde immuun-gemedieerde ontstekingsreactie.

Huidig zijn er vijf Duitse genoomwijde associatie studies (GWASs) gerapporteerd voor sarcoïdose door min of meer dezelfde groep onderzoekers met grotendeels dezelfde cohorten van patiënten voor identificatie, validatie, en replicatie van risico-allelen (Tabel 1). Verschillen tussen de studies betreffen de drie verschillende soorten genotyperingsarrays, het type analyse, en, in het geval van het rapport over locus 10p12.2, de toevoeging van een cohort patiënten met de ziekte van Crohn voor de identificatie van risicolocussen. In elke studie konden verschillende risicoloci voor sarcoïdose worden geïdentificeerd als gevolg van niet-overlappende inhoud van de arrays. De huidige studie van Fischer en collega’s repliceert alle eerder gevonden Duitse associaties, zoals zou worden verwacht bij een goede genoomdekking en overlappende populaties.

TABLE 1. GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDIES VOOR SARCOIDOSIS

Franke en collega’s, 2008 (9)* Hofmann en collega’s, 2008 (10) Hofmann en collega’s, 2011 (11) Fischer en collega’s, 2012 (4) Adrianto en collega’s, 2012 (7) Hofmann en collega’s, 2012 (12)
Array Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5.0 Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5.0 0 Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Illumina HumanOmni1-Quad array Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Affymetrix Genome-Wide Human0
SNP’s op array 116.204 440.794 116.204 906, 600 1.140.419 906,600
SNP’s in analyse 83.360 375.771 97.088 1.294.967† 657.350-864.829 677,619
Bevolking Duits Duits Duits Duits AA en EA Duits
Op array 398 ca + 394 ctr 499 ca + 490 ctr 381 ca + 392 ctr 564 ca + 1,575 ctr AA: 818 ca + 1,088 ctr 637 ca + 1,233 ctr
EA: 518 ca + 379 ctr
Validatie, replicatie en fine mapping‡ 657 ca + 1.091 ctr 267 ca 1649 ca + 1.832 ctr 1582 ca + 1.783 ctr cohort in heel Europa: 935 ca + 2.564 ctr 1489 ca + 2.137 ctr 303 ca + 281 ctr301 Tsjechische trio’s: 267 ca + 330 ctr Zweeds: 1.066 ca + 940 ctr AA: 455 ca + 577 ctrEA: 442 ca + 339 ctr + 1.945 extra ctr 1.664 ca + 2.932 ctr 303 ca + 281 ctr Tsjechisch: 267 ca + 330 ctr Zweeds: 1.066 ca + 940 ctr
Risk Locus 10p12.2 10q22.3 6p12.1 11q13.1 6p21.3 12q13.3-q14.1
SNP rs1398024 Rs2789679 rs1048441 rs479777 rs715299‡ rs1050045§
OR 0.81 dragerschap zeldzaam allel 0,60 dragerschap zeldzaam allel 1,24-1,72 allel zeldzaam allel 0,67-0.79 allelic zeldzaam allel AA: 1,30-1,52 allelic zeldzaam allel 1,05-1,41 allelic zeldzaam allel
EA: 1.14 allelic zeldzame allel
Gene‖ C10ORF67 ANXA11 BAG2, C6ORF65, KIAA1586, ZNF451, RAB23 KCNK4, PRDX5, PCLB3, CCDC88B NOTCH4 OS9, AGAP2, TSPAN31, CDK4, MARCH9, CYP27B1, METTL1, FAM119B

Definitie van afkortingen: AA = Afro-Amerikaans; ca = sarcoïdosegevallen; ctr = controles; EA = Europees-Amerikaans; OR = odds ratio; SNP = single-nucleotide polymorfisme.

*Gepoolde analyse van sarcoïdose- en ziekte van Crohn-cohorten.

†Door imputatie.

‡Duits tenzij anders beschreven.

§Geen genoombrede significantie in EA.

‖De meest verdachte genen vetgedrukt.

Opmerkelijk is dat alle gerapporteerde genoombrede associaties worden gedeeld met andere immuunregulerende aandoeningen. Dit plaatst sarcoïdose in een diverse groep van auto-immuun en aanverwante ziekten, bestaande uit tal van uiterst zeldzame en veel voorkomende aandoeningen, zoals diabetes mellitus, reumatoïde artritis, en inflammatoire darmziekten. Deze groep aandoeningen wordt geassocieerd door familiaire clustering en verhoogd familiaal risico zonder duidelijke overervingspatronen (5). Bovendien is de ontwikkeling van longfibrose een slopende en vaak fatale complicatie van veel van de systemische aandoeningen in deze groep.

Initiatieven om de enorme hoeveelheid genetische informatie voor deze ziekten te integreren en te zoeken naar gedeelde genetisch predisponerende loci zijn schaars. In een recente poging van Cotsapas en collega’s (6), werden GWAS resultaten vergeleken in zeven verwante aandoeningen: coeliakie, ziekte van Crohn, multiple sclerose, psoriasis, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, en type 1 diabetes. Zij ontdekten dat meer dan 40% van de risico-allelen voor immuungemedieerde ziekten geassocieerd waren met meerdere – maar niet alle – immuungemedieerde ziekten en dat verschillende groepen interagerende proteïnen gecodeerd worden in de buurt van allelen die dragers predisponeren voor dezelfde subsets van ziekten. Dergelijke studies helpen ons bij de identificatie van marker-loci, de daarmee samenhangende pathogenese en mogelijke therapeutische doelwitten. Klinische toepassing, bijvoorbeeld door het bepalen van iemands genetisch risico voor het ontstaan van ziekten, is echter nog ver weg.

Een beperking van de huidige GWAS is dat deze alleen in Europese cohorten werd toegepast. Terwijl Europeanen het vaakst lijden aan zelflimiterende of milde sarcoïdose, zijn Afrikaanse Amerikanen zowel vaker getroffen als lijdend aan ernstiger ziekte. Bij Aziaten daarentegen is sarcoïdose zeldzaam, maar extrapulmonale manifestaties, waarbij vaak het hart of de ogen betrokken zijn, komen bij de patiënten vaak voor. Vlak na het huidige rapport van Fischer en collega’s werd echter de eerste associatiestudie met Afro-Amerikanen gepubliceerd (7). De belangrijkste associaties werden gevonden in de HLA-regio. En hoewel de regio bekend staat om zijn uitgebreide linkage disequilibrium, toonde een uitgebreide analyse aan dat verschillende allelen, bijvoorbeeld NOTCH4, een onafhankelijk risico gaven op het ontwikkelen van sarcoïdose in die populatie. Naast het Afro-Amerikaanse cohort werd een Europees-Amerikaans cohort bestudeerd door Adrianto en collega’s, en daaruit bleek dat sommige HLA-risicoloci gedeeld werden, terwijl andere etnisch specifiek waren. De risicoloci ANXA11 en 12q13.3-q14.1 werden zowel in het Afro-Amerikaanse als het Europees-Amerikaanse cohort gerepliceerd, terwijl RAB23 alleen in Afro-Amerikanen werd aangetroffen. De huidige bevinding van Fischer en collega’s, CCDC88B, en de risicolocus C10ORF67 werden echter niet gevonden onder de SNPs die een risico toekennen met een P < 1 × 10-4 in één van beide Amerikaanse cohorten.

Sarcoïdose staat erom bekend een heterogene ziekte te zijn. Verschillen tussen de resultaten van de Europese en Amerikaanse GWAS’s kunnen zijn veroorzaakt door verschillen in de inclusiecriteria voor gevallen. In de studie van Fischer en collega’s leden alle sarcoïdosepatiënten aan een longziekte; in de Amerikaanse studie was pulmonale betrokkenheid echter niet verplicht voor inclusie. Bovendien vereiste inclusie in de zogenaamde ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) populatie gebruikt door Adrianto en collega’s biopsie-bewezen ziekte en resulteerde in een inclusie van slechts 1% van de gevallen met acute ziekte.

Alle GWASs zijn het erover eens dat risicoloci niet bij alle patiënten aanwezig zijn en dat het verhoogde risico voor dragers laag is. Met uitzondering van HLA kunnen de huidige risicoloci in sarcoïdose de hoge erfelijkheidsgraad niet verklaren en kunnen zij geen risicopatiënten identificeren, de diagnose ondersteunen of de prognose in de klinische praktijk voorspellen. De tendens om grotere cohorten te analyseren of meta-analyses uit te voeren zal deze problemen niet onmiddellijk oplossen, omdat men met toenemende aantallen de statistische power zal hebben om nog kleinere risico’s te detecteren. Grotere cohorten in combinatie met uitgebreide fenotypering van de ziekte zullen echter de opsporing mogelijk maken van specifieke genen die betrokken zijn bij ziekteprogressie en orgaanbetrokkenheid. Daarom zou een metaanalyse van de array-resultaten van de Europese en Amerikaanse cohorten een logische volgende stap zijn.

Daarnaast zullen grote cohorten ook het vermogen vergroten om “niet geassocieerde allelen” op te sporen, en met betrekking tot de groep van immunoregulerende ziekten zijn deze zogenaamde “negatieve bevindingen” van bijzonder belang. Negatieve bevindingen zullen het mogelijk maken onderscheid te maken tussen de pathways die betrokken zijn bij specifieke groepen van ziekten, bijvoorbeeld bij granulomateuze versus niet-granulomateuze aandoeningen.

Een verdere complicatie bij het begrijpen van de genetica van sarcoïdose is ontbrekende erfelijkheidsgraad: de mogelijke bijdrage van varianten met een lage minor allele frequency (MAF), gedefinieerd als ruwweg 0,5% < MAF < 5%, of van zeldzame varianten (MAF < 0,5%) (8). Dergelijke varianten komen niet vaak genoeg voor om door de huidige GWA-genotyperingsarrays te worden geregistreerd, noch hebben zij een voldoende grote effectgrootte om door klassieke koppelingsanalyse in familiestudies te worden gedetecteerd. Voor bescheiden effectgroottes kan voor associatietesten een samengestelde test van de totale “mutatie-belasting” nodig zijn, waarbij de frequenties van mutaties met een mogelijk vergelijkbaar functioneel effect in gevallen en controles vergeleken worden. Dergelijke laagfrequente varianten kunnen substantiële effectgroottes hebben zonder duidelijke mendeliaanse overervingspatronen aan te tonen.

Het is duidelijk dat sarcoïdose een van de vele immuun-gedemodeerde ontstekingsziekten is met een complexe etiologie die samenhangt met de effecten van meerdere genen en omgevingsfactoren. GWASs in de toekomst zouden zich moeten richten op metaanalyse, ziektefenotypering, en bij voorkeur verschillende etnische groepen erbij betrekken.

Sectie:

Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, Thomsen SF. Erfelijkheid bij sarcoïdose: een op registers gebaseerd tweelingenonderzoek. Thorax 2008;63:894-896.

Crossref, Medline, Google Scholar
Grutters JC, Drent M, van Den Bosch JMM. Sarcoïdose. In: du Bois RM, Richeldi L, editors. Interstitial lung diseases. European Respiratory Society Monograph. Vol. 46. Sheffield, UK: European Respiratory Society Journals; 2009. pp. 126-154.
Grunewald J. Review: role of genetics in susceptibility and outcome of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:380-389.

Crossref, Medline, Google Scholar
Fischer A, Schmid B, Ellinghaus D, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Lipinski S, Rosenstiel P, Zissel G, Höhne K, et al.. Een nieuw sarcoïdose risicolocus voor Europeanen op chromosoom 11q13.1. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:877-885.

Abstract, Medline, Google Scholar
Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Familiaire associatie tussen type 1 diabetes en andere auto-immuunziekten en aanverwante ziekten. Diabetologia 2009;52:1820–1828.

Crossref, Medline, Google Scholar
Cotsapas C, Voight BF, Rossin E, Lage K, Neale BM, Wallace C, Abecasis GR, Barrett JC, Behrens T, Cho J, et al..; FOCiS Network of Consortia. Pervasive sharing of genetic effects in auto-immune disease. PLoS Genet 2011;7:e1002254.

Crossref, Medline, Google Scholar
Adrianto I, Lin CP, Hale JJ, Levin AM, Datta I, Parker R, Adler A, Kelly JA, Kaufman KM, Lessard CJ, et al… Genoomwijde associatiestudie van Afrikaanse en Europese Amerikanen impliceert meerdere gedeelde en etnisch specifieke loci in de gevoeligheid voor sarcoïdose. PLoS ONE 2012;7:e43907.

Crossref, Medline, Google Scholar
Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, McCarthy MI, Ramos EM, Cardon LR, Chakravarti A, et al.. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature 2009;461:747-753.

Crossref, Medline, Google Scholar
Franke A, Fischer A, Nothnagel M, Becker C, Grabe N, Till A, Lu T, Müller-Quernheim J, Wittig M, Hermann A, et al.. Genoomwijde associatieanalyse bij sarcoïdose en de ziekte van Crohn ontrafelt een gemeenschappelijke vatbaarheidslocus op 10p12.2. Gastroenterology 2008;135:1207–1215.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Franke A, Fischer A, Jacobs G, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Müller-Quernheim J, Krawczak M, Rosenstiel P, et al.. Genoomwijde associatiestudie identificeert ANXA11 als een nieuwe susceptibiliteitslocus voor sarcoïdose. Nat Genet 2008;40:1103-1106.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Till A, Müller-Quernheim J, Häsler R, Franke A, Gäde KI, Schaarschmidt H, Rosenstiel P, Nebel A, et al.; GenPhenReSa Consortium. Een genoomwijde associatiestudie toont bewijs van associatie met sarcoïdose op 6p12.1. Eur Respir J 2011;38:1127-1135.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Nothnagel M, Jacobs G, Schmid B, Wittig M, Franke A, Gaede KI, Schürmann M, Petrek M, et al.. Genoomwijde associatieanalyse onthult 12q13.3-q14.1 als nieuwe risicolocus voor sarcoïdose. Eur Respir J (In press)

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.