Articles

Patiënt met typisch carcinoïd initieel gediagnosticeerd als hooggradig neuro-endocrien carcinoom

Praktijkpunten

  • Diagnose en classificatie van neuro-endocriene tumoren (NET) is een uitdaging.

  • Pathologische classificatie van thoracale NET moet een beoordeling inhouden van zowel de proliferatiegraad (Ki-67 en mitoses) als de celdifferentiatie (goed, matig of slecht gedifferentieerd).

  • Wij beschrijven een geval van thoracale NET die eerst verkeerd werd gediagnosticeerd als hooggradig neuro-endocrien carcinoom, waarbij tijdens de classificatie geen Ki-67 werd uitgevoerd, waardoor de patiënt onnodig werd behandeld met agressieve chemotherapie.

  • De standaard eerstelijnsbehandeling voor hooggradig neuro-endocrien carcinoom bestaat uit chemotherapie.

  • Slechte respons op chemotherapie leidde tot herdiagnose van deze tumor als een typisch carcinoïd.

  • Chemotherapie wordt niet aanbevolen voor typische carcinoïden tenzij er geen andere haalbare behandelingsopties zijn.

  • De huidige behandelingsrichtlijnen bevelen everolimus aan als eerstelijnstherapie voor gevorderde en progressieve carcinoïden in de borstkas.

  • Deze casus benadrukt het belang van een nauwkeurige initiële diagnose voor een optimale behandelingsselectie.

Neuro-endocriene tumoren (NET) zijn een heterogene groep van zeldzame maligniteiten die ontstaan uit neuro-endocriene cellen, waarbij ongeveer 25% van de NET zijn oorsprong vindt in de luchtwegen. Long-NET kan worden ingedeeld in vier subtypen volgens WHO-criteria: typische carcinoïden (TC); atypische carcinoïden (AC); grootcellig neuro-endocrien carcinoom (LCNEC) en kleincellig longcarcinoom (SCLC), op basis van histologische diagnostische criteria, waaronder: celgrootte; celmorfologie; mitotische index; architectonische groeipatronen en necrose .

Twee belangrijke kenmerken die helpen bij het maken van onderscheid tussen long-NET subtypes en die helpen bij het nemen van beslissingen over de behandeling zijn de mate van agressiviteit (mitotische snelheid en Ki-67 proliferatie-index) en de mate van necrose . TC en AC zijn goed gedifferentieerde, laag- of middelwaardige long-NET. TC worden gedefinieerd als tumoren van 0,5 cm of meer, met minder dan twee mitoses per 2 mm2 levensvatbaar tumorgebied en zonder necrose, terwijl AC typisch 2-10 mitoses per 2 mm2 vertonen, met focale necrose . LCNEC en SCLC zijn slecht gedifferentieerde, hooggradige long-NET’s, die beide een hoog mitotisch percentage van meer dan tien per 2 mm2 en uitgebreide necrose vertonen. LCNEC en SCLC worden voornamelijk van elkaar onderscheiden op basis van celgrootte en andere cytologische kenmerken . Hoewel de bruikbaarheid van Ki-67 bij het onderscheiden van TC van AC nog niet is vastgesteld, is het een nuttige marker om carcinoïden te onderscheiden van LCNEC en SCLC, omdat de proliferatiegraad in deze tumoren zeer hoog is in vergelijking met carcinoïden.

Het WHO-classificatiesysteem voor pulmonale NET-subtypen wordt het best toegepast op correct behandelde en optimaal gefixeerde chirurgische specimens . Subtiele verschillen kunnen histopathologische classificatie moeilijk maken, met name in kleine biopsieën of fijne naald aspiratie cytologie monsters of als gevolg van monster behandeling / procedurele fouten . Bovendien kan de proliferatie van NET-cellen variëren tussen verschillende regio’s binnen dezelfde tumor. De mitotische snelheid en Ki-67 index kunnen ook tegenstrijdig zijn; de mitotische snelheid kan bijvoorbeeld wijzen op een tumor van lage graad, terwijl de Ki-67 index wijst op een tumor van hogere graad. In het algemeen is de classificatie van NET gebaseerd op de meest agressieve (zeer proliferatieve) tumorplaats of indicator.

Correcte histologische classificatie van gevorderde long-NET bij diagnose is van cruciaal belang bij het nemen van beslissingen over behandeling. De standaard eerstelijnsbehandeling voor SCLC en LCNEC bestaat uit chemotherapie, waarbij cisplatine of carboplatine in combinatie met etoposide wordt aanbevolen voor SCLC . Chemotherapie wordt echter niet aanbevolen voor longcarcinoïden tenzij er geen andere haalbare behandelingsopties zijn en kan alleen worden overwogen voor gevorderde, agressieve AC (hoog-prolifererende carcinoïden) . Voor gevorderde, progressieve carcinoïden wordt everolimus aanbevolen als eerstelijnstherapie, tenzij somatostatineanalogen (octreotide langwerkend herhaalbaar of lanreotide) kunnen worden overwogen (bv. bij TC met traag groeiend-expressieve somatostatinereceptoren) . Everolimus is het eerste middel dat in de VS wettelijke goedkeuring heeft gekregen voor goed gedifferentieerde long-NET (TC en AC), op basis van de RADIANT-4 fase III-studie.

Diagnose van LCNEC of SCLC als een carcinoïde tumor van lagere graad kan een gemiste kans zijn voor tijdige start van agressieve cytotoxische therapie. Omgekeerd kan de diagnose van een carcinoïde tumor als LCNEC of SCLC patiënten onnodig blootstellen aan chemotherapie-toxiciteit, en hen blootstellen aan het risico van vroege ziekteprogressie. Hoewel overinterpretatie van carcinoïden als een agressievere tumor zelden voorkomt, blijft dit in de klinische praktijk een zeer reëel risico.

Hier beschrijven we de ziektekenmerken en het beheer van een patiënt bij wie aanvankelijk een hooggradig neuro-endocrien carcinoom werd gediagnosticeerd, maar bij wie later een laaggradig TC werd vastgesteld.

Casus

In november 2010 meldde een 78-jarige Haïtiaanse man, die nooit rookte, zich met pijn in de rechterarm. Bij radiografische beeldvorming werd een humerusmassa gevonden. Een proximale humerusbiopsie toonde een hooggradig, metastatisch, gemengd groot- en kleincellig neuro-endocrien carcinoom, zonder Ki-67 uitgevoerd. De patiënt onderging een operatie en er werd een staaf geplaatst om het bot te stabiliseren; hij kreeg geen adjuvante chemotherapie of bestraling en werd vervolgens niet meer gevolgd.

De patiënt had gedurende 2 jaar geen follow-up of bewakingsbeeldvorming gedaan. In december 2012 presenteerde de patiënt zich met pijn en zwelling in zijn schouderregio. Computertomografie (CT) van de borst en de rechter bovenste extremiteit toonde een grote lytische laesie in de proximale rechter humerus, mediastinale massa en pulmonale nodules. In februari 2013 werd chemotherapie met carboplatine + etoposide gestart gedurende zes cycli, samen met palliatieve radiotherapie van de schouder, gevolgd door bewaking. Wekelijks paclitaxel werd gestart in november 2013, gevolgd door vinorelbine als monotherapie in november 2014; op geen van beide behandelingen werd echter een significante respons waargenomen. In december 2014 toonde een positronemissietomografie/CT-scan wijdverbreide metastatische ziekte. De behandeling met carboplatine + etoposide werd in januari 2015 hervat en de patiënt voltooide zes behandelingscycli in mei 2015, met een beste respons van stabiele ziekte; hij werd vervolgens gestart met surveillance.

In januari 2016 toonde een CT van de borst een toename van de grote heterogene infiltrerende massa die het mediastinum betrof. CT-geleide biopsie van de mediastinale massa werd uitgevoerd in februari 2016 en toonde een carcinoïde tumor zonder necrose, <2 mitosen per 10 high-powered fields en een Ki-67 proliferatie-index <2%. Immunohistochemie was sterk positief voor CgA en synaptophysine en negatief voor TTF-1, napsin A, prostaat-specifiek antigeen, prostaat-specifiek antigeen fosfatase en KX3.

De patiënt werd in maart 2016 naar onze instelling verwezen. Op dat moment was de urine 5-hydroxyindoleazijnzuur verhoogd tot 10,7 mg/24 h (referentiebereik: 2-8 mg/24 h) . Een Octreoscan toonde een grote infiltratieve weke delen massa in het mediastinum van 11,5 × 11,5 cm met diffuse uptake, naast actieve laesies in de longen, lever en botten. Gebaseerd op het indolente natuurlijke beloop van de ziekte, samen met het uitblijven van significante respons of progressie gedurende de loop van verschillende behandelingen, beschouwden wij de meest waarschijnlijke diagnose als een laaggradige carcinoïde tumor (TC). De patiënt werd gestart met een behandeling met temozolomide + capecitabine, samen met octreotide LAR en denosumab.

In april 2016 onthulde röntgenbeeldvorming een grote, expansieve en destructieve laesie binnen de proximale rechter humerus (chirurgische hardware binnen de humerus leek goed te zitten en intact; figuur 1). De knobbeldichtheid in de laterale rechteronderkwab kwam overeen met pulmonale knobbels, zoals waargenomen op de CT-scan van de borstkas van de vorige maand. De CT-scan identificeerde twee aangrenzende hypermetabole longknobbels in de linker onderkwab van 1,5 × 1,2 cm met standaard uptake waarde (SUV) 6,3 en 0,9 × 1,1 cm met SUV 5,7. Aanvullende longknobbels werden gezien met 18-fluorodeoxyglucose-opname op een lager niveau, waaronder een knobbel van 0,5 cm in het superieure segment van de rechteronderkwab, SUV 1,4 en een knobbel van 0,9 cm aan de rechterlongbasis, SUV 2,2 (figuur 2). In augustus 2016 presenteerde de patiënt zich met een massa op zijn rechterarm en palliatieve bestraling is gepland (figuur 3). Als de patiënt verdere aanwijzingen van ziekteprogressie vertoont, is een overstap naar behandeling met everolimus gepland.

Figuur 1. Röntgenfoto waarop een grote, uitgestrekte en destructieve laesie te zien is in de proximale rechter humerus en knobbeldichtheden in de laterale rechter onderkwab.
Figuur 2. Recente computertomografiescan waarop twee aangrenzende hypermetabole longknobbels in de linkeronderkwab zijn te zien.
Figuur 3. Massa op de rechterarm van de patiënt in augustus 2016.

Discussie

Deze casus benadrukt het belang van een nauwkeurige histopathologische classificatie van thoracale NET bij diagnose om te zorgen voor een tijdige en passende behandelingsaanpak. In dit geval werd de uiteindelijke diagnose TC alleen gesteld op basis van het indolente ziektebeloop en het gebrek aan respons op therapie. De initiële diagnose resulteerde in verschillende iteraties van suboptimale en agressieve systemische therapie, met een aanzienlijke vertraging (≈6 jaar) in het starten van de geschikte behandeling. Hoewel we vertrouwen op pathologen om een histologische diagnose te stellen, moeten we ook ons klinisch oordeel laten meewegen in onze behandelingsbeslissingen. Het feit dat de patiënt een niet-roker was, evenals de indolente aard van de ziekte, waren indicatoren dat de aanvankelijke biopsie ons misschien niet het volledige beeld gaf.

Dit geval is vergelijkbaar met dat van Pelosi et al. , die verslag deden van een serie van zeven gevallen van longcarcinoïden (twee TC en vijf AC) die aanvankelijk werden gediagnosticeerd als SCLC. In vijf van de zeven gevallen was er sprake van pletartifact, wat waarschijnlijk had bijgedragen tot de moeilijkheden bij de tumorclassificatie. Als gevolg hiervan kregen zes van de zeven patiënten preoperatieve cytotoxische chemotherapie voordat ze een correcte longcarcinoïdediagnose kregen.

Dergelijke casusrapporten onderstrepen de uitdagingen waarmee deskundige pathologen worden geconfronteerd bij het definitief classificeren van thoracale NET-monsters. Deze moeilijkheden werden aangetoond in een studie van den Bakkar et al. , die monsters verzamelden van 170 gevallen die waren gediagnosticeerd als SCLC, LCNEC of algemeen neuro-endocrien longcarcinoom. De objectglaasjes werden verdeeld onder negen pathologen met speciale belangstelling voor longpathologie, aan wie werd gevraagd de monsters te beoordelen en te classificeren aan de hand van de WHO-criteria. Er werd een unanieme diagnose gesteld in slechts 20 gevallen, een meerderheidsconsensus in 117 gevallen en geen consensus in 33 gevallen. Het aantal als SCLC gediagnosticeerde gevallen varieerde van 49 tot 109, terwijl de diagnoses van LCNEC varieerden van 14 tot 85 gevallen.

Indicatoren van tumoragressiviteit zijn belangrijke markers voor de classificatie van thoracale NET. In een analyse van 200 patiënten met pulmonale NET vonden Travis et al. dat mitotisch aantal de enige onafhankelijke prognostische factor was, hetgeen het belang onderstreept van nauwkeurige classificatie in deze klasse van tumoren. Bovendien kan Ki-67 helpen onderscheid te maken tussen carcinoïden en andere long-NET-subtypen. Ki-67 immunoreactiviteit heeft de neiging om goed bewaard te blijven, zelfs in monsters met crush artefact en wordt beschouwd als de meer betrouwbare marker in gevallen waarin Ki-67 en de mitotische snelheid zijn discordant . Ook is het waarschijnlijk dat in kleine cytologische monsters een groter aantal cellen Ki-67 tot expressie brengt dan dat ze in actieve mitose zijn. De waarde van Ki-67 als marker werd duidelijk aangetoond in het bovengenoemde artikel van Pelosi et al. ; vergeleken met SCLC gevallen, hadden de zeven carcinoide gevallen lage Ki-67 indices (1-17%), terwijl alle controle gevallen van SCLC Ki-67 >50% (60-96%) lieten zien.

Met betrekking tot andere markers van belang, zijn hogere niveaus van CgA en synaptophysine immunoreactiviteit geïdentificeerd bij carcinoide gevallen vergeleken met SCLC . TTF-1 wordt zelden gevonden in TC en AC; bijvoorbeeld, slechts één van de zeven gevallen in het rapport van Pelosi et al. toonde focale immunoreactiviteit voor TTF-1, maar TTF-1 werd consequent tot expressie gebracht onder SCLC . Deze markers moeten, samen met mitotische snelheid en Ki-67, worden overwogen bij het classificeren van long-NET-weefselmonsters.

Conclusie

Vanuit onze klinische ervaring concluderen we dat de diagnose van TC/AC als hooggradig neuro-endocrien carcinoom kan leiden tot vertragingen bij het instellen van de juiste behandeling of het gebruik van ineffectieve, agressieve behandelingsbenaderingen zonder duidelijk voordeel. Onjuiste behandeling kan patiënten ook onnodig blootstellen aan excessieve behandelingsgerelateerde toxiciteit en verminderde kwaliteit van leven. Een beter bewustzijn van de juiste monsterbehandelingsprocedures en de nuances van bekende long-NET-markers zal naar verwachting de nauwkeurigheid van de tumorclassificatie verbeteren en zo de resultaten voor de patiënt verbeteren.

Acknowledgements

Wij danken LM Balfe, PA-C, van het Sylvester Comprehensive Cancer Center en University of Miami Miller School of Medicine voor hulp bij de voorbereiding van de patiëntcasusmaterialen.

Financial & competing interests disclosure

M Jahanzeb heeft onderzoekssubsidies ontvangen van Lilly, AbbVie, Genentech, Ipsen en Novartis. Hij heeft gediend als consultant voor AbbVie, Genentech, Ipsen en Novartis. De auteurs hebben geen andere relevante banden of financiële betrokkenheid met enige organisatie of entiteit met een financieel belang in of financieel conflict met het onderwerp of de materialen die in het manuscript worden besproken, behalve die welke zijn bekendgemaakt.

Medische schrijfhulp werd verleend door ApotheCom en werd gefinancierd door Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Informed consent disclosure

De auteurs verklaren dat zij mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben verkregen van de patiënt/patiënten voor het opnemen van hun medische en behandelingsgeschiedenis in deze casusbespreking.

  • 1 National Comprehensive Cancer Network. NCCN richtlijnen voor klinische praktijk in de oncologie. Small Cell Lung Cancer Version 2 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf.Google Scholar
  • 2 Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. International Agency for Research on Cancer, Lyon, Frankrijk (2015).Google Scholar
  • 3 Pelosi G, Rodriguez J, Viale G, Rosai J. Typical and atypical pulmonary carcinoid tumor overdiagnosed as small cell carcinoma on biopsy specimens: a major valkuil in the management of lung cancer patients. Am. J. Surg. Pathol. 29(2), 179-187 (2005).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 4 Klimstra DS. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin. Oncol. 40(1), 23-36 (2013).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 5 National Comprehensive Cancer Network. NCCN richtlijnen voor klinische praktijk in de oncologie. Non-Small Cell Lung Cancer Version 3 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.Google Scholar
  • 6 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Klinische Praktijk Richtlijnen in de Oncologie. Neuro-endocriene Tumoren Versie 2 (2016). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf.Google Scholar
  • 7 Pavel M, O’Toole D, Costa F et al. Alle andere deelnemers aan de Vienna Consensus Conference, ENETS Consensus Guidelines update for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site. Neuroendocrinology 103(2), 172-185 (2016).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 8 Yao JC, Fazio N, Singh S et al. Voor de RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group. Everolimus voor de behandeling van gevorderde, niet-functionele neuro-endocriene tumoren van de long of het maagdarmkanaal (RADIANT-4): een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, fase III-onderzoek. Lancet 387(10022), 968-977 (2016).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 9 Vinik A, Feliberti E, Perry RR. Carcinoïde Tumoren. . In: Endotext. De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. (Eds). MDText.com Inc., MA, USA (2000). www.endotext.org/chapter/carcinoid-tumors/.Google Scholar
  • 10 den Bakker MA, Willemsen S, Grünberg K et al. Small cell carcinoma of the lung and large cell neuroendocrine carcinoma interobserver variability. Histopathology 56(3), 356-363 (2010).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 11 Travis WD, Rush W, Flieder DB et al. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am. J. Surg. Pathol. 22(8), 934-944 (1998).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.