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Patient mit typischem Karzinoid, das anfänglich als hochgradiges neuroendokrines Karzinom diagnostiziert wurde

Praxispunkte

  • Die Diagnose und Klassifizierung neuroendokriner Tumoren (NET) ist eine Herausforderung.

  • Die pathologische Klassifizierung von thorakalen NET sollte sowohl die Beurteilung der Proliferationsrate (Ki-67 und Mitosen) als auch der Zelldifferenzierung (gut, mäßig oder schlecht differenziert) umfassen.

  • Wir beschreiben einen Fall von thorakalen NET, der zunächst als hochgradiges neuroendokrines Karzinom fehldiagnostiziert wurde, wobei bei der Klassifizierung kein Ki-67 durchgeführt wurde, was dazu führte, dass der Patient unnötigerweise mit einer aggressiven Chemotherapie behandelt wurde.

  • Die Standard-Erstlinientherapie für hochgradige neuroendokrine Karzinome besteht aus einer Chemotherapie.

  • Das schlechte Ansprechen auf Chemotherapien führte zur Umdiagnose dieses Tumors als typisches Karzinoid.

  • Eine Chemotherapie wird für typische Karzinoide nicht empfohlen, es sei denn, es gibt keine anderen praktikablen Behandlungsmöglichkeiten.

  • In den aktuellen Behandlungsrichtlinien wird Everolimus als Erstlinientherapie für fortgeschrittene und progrediente thorakale Karzinoide empfohlen.

  • Dieser Fall unterstreicht die Bedeutung einer genauen Anfangsdiagnose für eine optimale Behandlungsauswahl.

Neuroendokrine Tumore (NET) sind eine heterogene Gruppe seltener maligner Erkrankungen, die aus neuroendokrinen Zellen entstehen, wobei etwa 25 % der NET ihren Ursprung im Respirationstrakt haben. NET der Lunge können nach WHO-Kriterien in vier Subtypen eingeteilt werden: typische Karzinoide (TC); atypische Karzinoide (AC); großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC) und kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC), basierend auf histologischen Diagnosekriterien, einschließlich: Zellgröße; Zellmorphologie; Mitoseindex; architektonische Wachstumsmuster und Nekrose .

Zwei Schlüsselmerkmale, die bei der Unterscheidung zwischen Lungen-NET-Subtypen helfen und die Behandlungsentscheidungen unterstützen, sind der Grad der Aggressivität (Mitoserate und Ki-67-Proliferationsindex) und das Ausmaß der Nekrose. TC und AC sind gut differenzierte, niedrig- oder mittelgradige Lungen-NET. TC sind definiert als Tumoren mit einer Größe von 0,5 cm oder mehr, mit weniger als zwei Mitosen pro 2 mm2 lebensfähiger Tumorfläche und ohne Nekrose, während AC typischerweise 2-10 Mitosen pro 2 mm2 aufweisen, mit fokaler Nekrose. LCNEC und SCLC sind schlecht differenzierte, hochgradige Lungen-NET, die beide eine hohe Mitoserate von mehr als zehn pro 2 mm2 und eine umfangreiche Nekrose aufweisen. LCNEC und SCLC werden hauptsächlich anhand der Zellgröße und anderer zytologischer Merkmale voneinander unterschieden. Während der Nutzen von Ki-67 bei der Unterscheidung von TC und AC noch nicht erwiesen ist, ist es ein nützlicher Marker, um Karzinoide von LCNEC und SCLC zu unterscheiden, da die Proliferationsrate in diesen Tumoren im Vergleich zu Karzinoiden sehr hoch ist.

Das WHO-Klassifikationssystem für pulmonale NET-Subtypen lässt sich am besten auf korrekt behandelte und optimal fixierte chirurgische Proben anwenden. Subtile Unterschiede können die histopathologische Klassifizierung erschweren, insbesondere bei kleinen Biopsien oder Feinnadelaspirationszytologie-Proben oder aufgrund von Fehlern bei der Probenhandhabung/Verfahren. Darüber hinaus können die NET-Zellproliferationsraten zwischen verschiedenen Regionen innerhalb desselben Tumors variieren. Die Mitoserate und der Ki-67-Index können ebenfalls nicht übereinstimmen; beispielsweise kann die Mitoserate auf einen niedriggradigen Tumor hindeuten, während der Ki-67-Index auf einen höhergradigen Tumor hinweist. Im Allgemeinen basiert die Einstufung von NET auf der aggressivsten (stark proliferativen) Tumorstelle oder dem Indikator.

Die korrekte histologische Einstufung von fortgeschrittenen Lungen-NET zum Zeitpunkt der Diagnose ist entscheidend für die Entscheidungsfindung bei der Behandlung. Die Standard-Erstlinienbehandlung für SCLC und LCNEC besteht aus einer Chemotherapie, wobei für SCLC Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Etoposid empfohlen wird. Bei Lungenkarzinoiden wird eine Chemotherapie jedoch nicht empfohlen, es sei denn, es gibt keine anderen praktikablen Behandlungsmöglichkeiten, und kann nur bei fortgeschrittenen, aggressiven AC (hochproliferierenden Karzinoiden) in Betracht gezogen werden. Bei fortgeschrittenen, progredienten Karzinoiden wird Everolimus als Erstlinientherapie empfohlen, es sei denn, Somatostatin-Analoga (Octreotid, langwirksam und wiederholbar, oder Lanreotid) können in Betracht gezogen werden (z. B. bei TC mit langsam wachsenden Somatostatinrezeptoren). Everolimus ist der erste Wirkstoff, der in den USA auf der Grundlage der Phase-III-Studie RADIANT-4 für gut differenzierte Lungen-NET (TC und AC) zugelassen wurde.

Die Diagnose von LCNEC oder SCLC als Karzinoid-Tumor niedrigeren Grades kann eine verpasste Gelegenheit für den rechtzeitigen Beginn einer aggressiven zytotoxischen Therapie darstellen. Umgekehrt kann die Diagnose eines Karzinoidtumors als LCNEC oder SCLC die Patienten unnötigerweise einer toxischen Chemotherapie aussetzen und sie dem Risiko eines frühen Fortschreitens der Krankheit aussetzen. Auch wenn die Überinterpretation von Karzinoiden als aggressiverer Tumor selten vorkommt, ist dies in der klinischen Praxis ein sehr reales Risiko.

Hier beschreiben wir die Krankheitsmerkmale und das Management eines Patienten, bei dem zunächst ein hochgradiges neuroendokrines Karzinom diagnostiziert wurde, bei dem sich später herausstellte, dass es sich um ein niedriggradiges TC handelte.

Fall

Im November 2010 stellte sich ein 78-jähriger männlicher Nichtraucher aus Haiti mit Schmerzen im rechten Arm vor. Die Röntgenaufnahme ergab eine Humerusmasse. Eine Biopsie des proximalen Humerus ergab ein hochgradiges, metastasiertes, gemischtes groß- und kleinzelliges neuroendokrines Karzinom, das keinen Ki-67-Wert aufwies. Der Patient wurde operiert und erhielt einen Stab zur Stabilisierung des Knochens; er erhielt keine adjuvante Chemotherapie oder Bestrahlung und wurde anschließend nicht mehr weiterverfolgt.

Der Patient wurde 2 Jahre lang nicht weiterverfolgt oder bildgebend überwacht. Im Dezember 2012 stellte sich der Patient mit Schmerzen und Schwellungen in der Schulterregion vor. Die Computertomographie (CT) des Brustkorbs und der rechten oberen Extremität zeigte eine große lytische Läsion im proximalen rechten Humerus, eine mediastinale Masse und Lungenknoten. Im Februar 2013 wurde eine Chemotherapie mit Carboplatin + Etoposid für sechs Zyklen zusammen mit einer palliativen Strahlentherapie der Schulter eingeleitet, gefolgt von einer Überwachung. Im November 2013 wurde eine wöchentliche Paclitaxel-Behandlung eingeleitet, gefolgt von Vinorelbin als Monotherapie im November 2014; es wurde jedoch kein signifikantes Ansprechen auf beide Behandlungen beobachtet. Im Dezember 2014 wurde bei einer Positronen-Emissions-Tomographie/CT-Untersuchung eine weit verbreitete metastatische Erkrankung festgestellt. Die Behandlung mit Carboplatin + Etoposid wurde im Januar 2015 wieder aufgenommen, und der Patient schloss bis Mai 2015 sechs Behandlungszyklen ab, wobei er mit einer stabilen Erkrankung am besten ansprach; anschließend wurde er zur Überwachung aufgenommen.

Im Januar 2016 zeigte ein CT des Brustkorbs eine Vergrößerung der großen heterogenen infiltrierenden Masse, die das Mediastinum einschloss. Die CT-gesteuerte Biopsie der mediastinalen Masse wurde im Februar 2016 durchgeführt und zeigte einen Karzinoid-Tumor ohne Nekrose, <2 Mitosen pro 10 High-Powered-Felder und einen Ki-67-Proliferationsindex <2%. Die Immunhistochemie war stark positiv für CgA und Synaptophysin und negativ für TTF-1, Napsin A, prostataspezifisches Antigen, prostataspezifische Antigenphosphatase und KX3.

Der Patient wurde im März 2016 in unsere Einrichtung überwiesen. Zu diesem Zeitpunkt war die 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin auf 10,7 mg/24 h erhöht (Referenzbereich: 2-8 mg/24 h) . Ein Octreoscan zeigte eine große infiltrierende Weichteilmasse im Mediastinum von 11,5 × 11,5 cm mit diffuser Aufnahme, zusätzlich zu aktiven Läsionen in Lunge, Leber und Knochen. Aufgrund des indolenten natürlichen Krankheitsverlaufs und des Ausbleibens eines signifikanten Ansprechens oder Fortschreitens im Verlauf mehrerer Behandlungen hielten wir die Diagnose eines niedriggradigen Karzinoidtumors (TC) für am wahrscheinlichsten. Der Patient wurde mit Temozolomid + Capecitabin behandelt, zusammen mit Octreotid LAR und Denosumab.

Im April 2016 zeigte die Röntgenaufnahme eine große, expansive und destruktive Läsion im proximalen rechten Humerus (die chirurgische Hardware im Humerus schien gut zu sitzen und intakt zu sein; Abbildung 1). Die Knötchendichte im seitlichen rechten Unterlappen entsprach den Lungenknötchen, die auch bei der CT-Aufnahme des Brustkorbs im Vormonat beobachtet wurden. Bei der CT-Untersuchung wurden zwei benachbarte hypermetabolische Lungenknoten im linken Unterlappen mit einer Größe von 1,5 × 1,2 cm und einem Standard-Uptake-Wert (SUV) von 6,3 und 0,9 × 1,1 cm und einem SUV von 5,7 festgestellt. Es wurden weitere Lungenknoten mit geringerer 18-Fluordesoxyglukose-Aufnahme festgestellt, darunter ein 0,5 cm großer Knoten im oberen Segment des rechten Unterlappens, SUV 1,4, und ein 0,9 cm großer Knoten an der rechten Lungenbasis, SUV 2,2 (Abbildung 2). Im August 2016 stellte sich der Patient mit einer Masse am rechten Arm vor und eine palliative Strahlentherapie ist geplant (Abbildung 3). Sollte der Patient weitere Anzeichen für ein Fortschreiten der Erkrankung zeigen, ist ein Wechsel zur Behandlung mit Everolimus geplant.

Abbildung 1. Röntgenbild, das eine große, ausgedehnte und zerstörerische Läsion im proximalen rechten Oberarmknochen und Knotenverdichtungen im seitlichen rechten Unterlappen zeigt.
Abbildung 2. Kürzlich durchgeführte Computertomographie, die zwei benachbarte hypermetabolische Lungenknoten im linken Unterlappen zeigt.
Abbildung 3. Masse am rechten Arm des Patienten im August 2016.

Diskussion

Dieser Fall unterstreicht die Bedeutung einer genauen histopathologischen Klassifizierung von thorakalen NET bei der Diagnose, um einen rechtzeitigen und angemessenen Behandlungsansatz zu gewährleisten. In diesem Fall wurde die endgültige Diagnose TC nur aufgrund des indolenten Krankheitsverlaufs und des fehlenden Ansprechens auf die Therapie gestellt. Die Erstdiagnose führte zu mehreren Iterationen einer suboptimalen und aggressiven systemischen Therapie mit einer erheblichen Verzögerung (≈6 Jahre) bei der Einleitung einer angemessenen Behandlung. Während wir uns bei der histologischen Diagnose auf Pathologen verlassen, müssen wir bei unseren Behandlungsentscheidungen auch das klinische Urteil mit einbeziehen. Die Tatsache, dass der Patient Nichtraucher war, sowie der indolente Charakter der Krankheit waren Indikatoren dafür, dass die ursprüngliche Biopsie uns vielleicht nicht das vollständige Bild lieferte.

Dieser Fall ähnelt dem von Pelosi et al. , die über eine Serie von sieben Fällen von Lungenkarzinoiden (zwei TC und fünf AC) berichteten, die ursprünglich als SCLC diagnostiziert wurden. In fünf der sieben Fälle war ein Crush-Artefakt aufgetreten, was wahrscheinlich zu den Schwierigkeiten bei der Tumorklassifizierung beigetragen hat. Infolgedessen erhielten sechs der sieben Patienten eine präoperative zytotoxische Chemotherapie, bevor sie eine korrekte Lungenkarzinoid-Diagnose erhielten.

Solche Fallberichte unterstreichen die Schwierigkeiten, denen sich erfahrene Pathologen bei der definitiven Klassifizierung von Proben thorakaler NET gegenübersehen. Diese Schwierigkeiten wurden in einer Studie von den Bakkar et al. aufgezeigt, die Objektträger von 170 Fällen sammelten, die als SCLC, LCNEC oder allgemeines neuroendokrines Lungenkarzinom diagnostiziert wurden. Die Objektträger wurden an neun Pathologen mit besonderem Interesse an Lungenpathologie verteilt, die gebeten wurden, die Proben anhand der WHO-Kriterien zu prüfen und zu klassifizieren. Nur in 20 Fällen wurde eine einstimmige Diagnose gestellt, in 117 Fällen gab es einen Mehrheitskonsens und in 33 Fällen keinen Konsens. Die Zahl der als SCLC diagnostizierten Fälle schwankte zwischen 49 und 109, während die Diagnosen von LCNEC zwischen 14 und 85 Fällen variierten.

Indikatoren für die Tumoraggressivität sind wichtige Marker für die Klassifizierung thorakaler NET. In einer Analyse von 200 Patienten mit pulmonalen NET fanden Travis et al. heraus, dass die Mitosenzahl der einzige unabhängige prognostische Faktor war, was die Bedeutung einer genauen Klassifizierung bei dieser Tumorklasse unterstreicht. Darüber hinaus kann Ki-67 helfen, zwischen Karzinoiden und anderen Subtypen von Lungen-NET zu unterscheiden. Die Ki-67-Immunreaktivität bleibt in der Regel auch in Proben mit Crush-Artefakten gut erhalten und gilt als der zuverlässigere Marker in Fällen, in denen Ki-67 und die Mitoserate nicht übereinstimmen. Außerdem ist es bei kleinen zytologischen Proben wahrscheinlich, dass eine größere Anzahl von Zellen Ki-67 exprimiert als sich in aktiver Mitose befindet. Der Wert von Ki-67 als Marker wurde in dem oben erwähnten Artikel von Pelosi et al. eindeutig nachgewiesen; im Vergleich zu SCLC-Fällen wiesen die sieben Karzinoid-Fälle niedrige Ki-67-Indizes auf (1-17 %), während alle Kontrollfälle von SCLC einen Ki-67-Wert von >50 % (60-96 %) aufwiesen.

Im Hinblick auf andere Marker von Interesse wurde bei Karzinoid-Fällen im Vergleich zu SCLC eine höhere Immunreaktivität von CgA und Synaptophysin festgestellt. TTF-1 wird bei TC und AC nur selten gefunden; so zeigte nur einer der sieben Fälle in dem Bericht von Pelosi et al. eine fokale Immunreaktivität für TTF-1, während TTF-1 bei SCLC durchgängig exprimiert wurde. Diese Marker sollten zusammen mit der Mitoserate und Ki-67 bei der Klassifizierung von Lungen-NET-Gewebeproben berücksichtigt werden.

Schlussfolgerung

Aus unserer klinischen Erfahrung schließen wir, dass die Diagnose von TC/AC als hochgradiges neuroendokrines Karzinom zu Verzögerungen bei der Einleitung einer angemessenen Behandlung oder zur Anwendung unwirksamer, aggressiver Behandlungsansätze ohne klaren Nutzen führen kann. Eine unangemessene Behandlung kann auch dazu führen, dass die Patienten unnötigerweise einer übermäßigen behandlungsbedingten Toxizität und einer eingeschränkten Lebensqualität ausgesetzt werden. Es wird erwartet, dass ein verbessertes Bewusstsein für die korrekte Handhabung von Proben und die Feinheiten bekannter Lungen-NET-Marker die Genauigkeit der Tumorklassifizierung und damit die Ergebnisse für die Patienten verbessern wird.

Danksagung

Wir danken LM Balfe, PA-C, vom Sylvester Comprehensive Cancer Center und der University of Miami Miller School of Medicine für die Unterstützung bei der Vorbereitung des Patientenfallmaterials.

Enthüllung finanzieller & konkurrierender Interessen

M Jahanzeb hat Forschungszuschüsse von Lilly, AbbVie, Genentech, Ipsen und Novartis erhalten. Er hat als Berater für AbbVie, Genentech, Ipsen und Novartis gearbeitet. Die Autoren haben keine anderen relevanten Verbindungen oder finanziellen Beteiligungen zu Organisationen oder Unternehmen, die ein finanzielles Interesse an oder einen finanziellen Konflikt mit den im Manuskript besprochenen Themen oder Materialien haben, außer denen, die offengelegt wurden.

Medizinische Schreibunterstützung wurde von ApotheCom bereitgestellt und von Novartis Pharmaceuticals Corporation finanziert.

Informierte Zustimmung

Die Autoren erklären, dass sie die mündliche und schriftliche informierte Zustimmung des Patienten/der Patienten für die Aufnahme seiner/ihrer medizinischen und Behandlungsgeschichte in diesen Fallbericht erhalten haben.

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