Articles

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Sarkoidoza jest rzadką, wieloukładową chorobą charakteryzującą się tworzeniem ziarniniaków nieserowaciejących, najczęściej dotyczących płuc. Ogólnie przyjmuje się, że sarkoidoza jest prawdopodobnie wynikiem współdziałania czynników środowiskowych i genetycznych. Jednak do tej pory nie zidentyfikowano pojedynczego czynnika środowiskowego wywołującego chorobę. W ciągu ostatnich kilku lat badacze dostarczyli wielu dowodów na istnienie genetycznego podłoża sarkoidozy. W sarkoidozie często występuje rodzinne powiązanie, a w badaniu bliźniąt wykazano, że dziedziczność wynosi około 66% (1). Wcześniej, w badaniach genów kandydujących zidentyfikowano liczne loci ryzyka dla sarkoidozy (2). Większość z tych odkryć była silnie skorelowana z określonymi fenotypami choroby lub czekała na replikację. Wyjątkowo silne i spójne asocjacje odnotowano pomiędzy różnymi fenotypami sarkoidozy a specyficznymi allelami regionu DRB1 ludzkiego antygenu leukocytów (HLA) (3). Najbardziej znaczącym odkryciem jest związek pomiędzy HLA-DRB1*0301 a zespołem Löfgrena, ostrą, samoistnie ustępującą postacią sarkoidozy o sezonowej częstości występowania. DRB1 jest wysoce polimorficzny, a inne allele DRB1 zostały powiązane z przewlekłymi postaciami sarkoidozy. Dlatego, podobnie jak wiele złożonych zaburzeń, uważa się, że sarkoidoza jest heterogenną grupą chorób o różnych czynnikach wyzwalających i profilach genetycznych w fenotypowo odmiennych populacjach pacjentów.

W tym wydaniu Dziennika, Fischer i współpracownicy (str. 877-885) zgłaszają ustalenia dotyczące nowego locus ryzyka sarkoidozy na chromosomie 11q13.1 w sześciu niezależnych europejskich kohortach (4).

Artykuł Fischera i współpracowników ma dwa znaczące ustalenia. Po pierwsze, locus na 11q13.1 przyznaje ryzyko do rozwoju sarkoidozy sensu lato. Stratyfikacja ich kohorty na pacjentów z przewlekłą sarkoidozą lub jednym z jej klinicznych podtypów, zespołem Löfgrena, nie miała wpływu na wynik analizy. Wynik ten pokazuje, że heterogenne fenotypy sarkoidozy dzielą się częścią swojego tła genetycznego i patogenezy.

Po drugie, odkrycie to ma jeszcze dalsze implikacje, ponieważ locus ryzyka na 11q13.1 zostało również zidentyfikowane w chorobie Crohna (CD), łuszczycy, łysieniu plackowatym i trądzie – zróżnicowanej grupie zaburzeń regulowanych immunologicznie bez znacznego pokrywania się w prezentacji klinicznej lub etiologii. W sarkoidozie, łuszczycy i trądzie charakterystycznym objawem mogą być ziarniniaki nieserowaciejące. Powstawanie ziarniniaków w trądzie jest spowodowane zakażeniem Mycobacterium leprae. Z kolei łysienie plackowate jest schorzeniem niebranulomatycznym, silnie związanym z autoantygenami. Etiologia zarówno CD, jak i sarkoidozy pozostaje nieznana. Epitopy specyficznych gatunków Mycobacterium zostały znalezione u pacjentów i są podejrzanymi czynnikami wyzwalającymi, ale obie choroby były również często uważane za zaburzenia autoimmunologiczne, chociaż autoantygeny nigdy nie zostały odkryte.

Nowo odkryte locus ryzyka jest zatem mało prawdopodobne, aby było związane z wyzwalaczem środowiskowym lub z odpowiedzią ziarniniakową w sarkoidozie, ale musi być zaangażowane w ogólną predyspozycję w kierunku zmienionej immunomediowanej odpowiedzi zapalnej.

Obecnie istnieje pięć niemieckich badań asocjacyjnych obejmujących cały genom (GWASs) zgłoszonych dla sarkoidozy przez mniej więcej tę samą grupę badaczy z w dużej mierze tymi samymi kohortami pacjentów w celu identyfikacji, walidacji i replikacji alleli ryzyka (Tabela 1). Różnice między badaniami dotyczą trzech różnych rodzajów tablic genotypowych, rodzaju analizy oraz, w przypadku raportu dotyczącego locus 10p12.2, dodania kohorty pacjentów z chorobą Crohna w celu identyfikacji locus ryzyka. W każdym badaniu można było zidentyfikować różne loci ryzyka dla sarkoidozy ze względu na nienakładającą się zawartość tablic. Obecne badanie Fischera i współpracowników replikuje wszystkie poprzednio znalezione niemieckie asocjacje, jak można by się spodziewać przy dobrym pokryciu genomowym i nakładających się populacjach.

.

.

TABELA 1. GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDIES FOR SARCOIDOSIS

Franke i współpracownicy, 2008 (9)* Hofmann i współpracownicy, 2008 (10) Hofmann i współpracownicy, 2011 (11) Fischer i współpracownicy, 2012 (4) Adrianto i współpracownicy, 2012 (7) Hofmann i współpracownicy, 2012 (12)
Array Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5.0 Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Illumina HumanOmni1-Quad array Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0
SNPs on array 116,204 440,794 116,204 906, 600 1,140,419 906,600
SNPs w analizie 83,360 375,771 97,088 1,294,967† 657,350-864,829 677,619
Ludność Niemiec Niemiec Niemiec AA i EA Niemiec
On array 398 ca + 394 ctr 499 ca + 490 ctr 381 ca + 392 ctr 564 ca + 1,575 ctr AA: 818 ca + 1,088 ctr 637 ca + 1,233 ctr
EA: 518 ca + 379 ctr
Walidacja, replikacja, i dokładne mapowanie‡ 657 ca + 1,091 ctr 267 ca 1649 ca + 1,832 ctr 1582 ca + 1,783 ctr Kohorta ogólnoeuropejska: 935 ca + 2,564 ctr 1489 ca + 2,137 ctr 303 ca + 281 ctr301 Czeskie tria: 267 ca + 330 ctr szwedzki: 1,066 ca + 940 ctr AA: 455 ca + 577 ctrEA: 442 ca + 339 ctr + 1,945 extra ctr 1,664 ca + 2,932 ctr 303 ca + 281 ctr czeski: 267 ca + 330 ctr Szwedzi: 1,066 ca + 940 ctr
Risk Locus 10p12.2 10q22.3 6p12.1 11q13.1 6p21.3 12q13.3-q14.1
SNP rs1398024 Rs2789679 rs1048441 rs479777 rs715299‡ rs1050045§
OR 0.81 nosicielstwo rzadki allel 0,60 nosicielstwo rzadki allel 1,24-1,72 nosicielstwo rzadki allel 0,67-0.79 allel rzadki AA: 1,30-1,52 allel rzadki 1,05-1,41 allel rzadki
EA: 1.14 alleli rzadkie allele
Gen‖ C10ORF67 ANXA11 BAG2, C6ORF65, KIAA1586, ZNF451, RAB23 KCNK4, PRDX5, PCLB3, CCDC88B NOTCH4 OS9, AGAP2, TSPAN31, CDK4, MARCH9, CYP27B1, METTL1, FAM119B

Definicja skrótów: AA = African American; ca = sarkoidosis cases; ctr = controls; EA = European American; OR = odds ratio; SNP = single-nucleotide polymorphism.

*Pooled analysis of sarcoidosis and Crohn disease cohorts.

†By imputation.

‡German unless described otherwise.

§Did not pass genome-wide significance in EA.

‖Most suspected genes in bold.

Remarkably, all reported genome-wide associations are shared with other immunoregulated disorders. Umieszcza to sarkoidozę w zróżnicowanej grupie chorób autoimmunologicznych i pokrewnych, składającej się z wielu niezwykle rzadkich i szeroko rozpowszechnionych zaburzeń, takich jak cukrzyca, reumatoidalne zapalenie stawów i nieswoiste zapalenia jelit. Ta grupa zaburzeń jest powiązana poprzez rodzinne grupowanie i zwiększone ryzyko rodzinne bez wyraźnych wzorców dziedziczenia (5). Co więcej, rozwój zwłóknienia płuc jest wyniszczającym i często śmiertelnym powikłaniem wielu zaburzeń systemowych w tej grupie.

Inicjatywy mające na celu zintegrowanie ogromnej ilości informacji genetycznych dotyczących tych chorób i poszukiwanie wspólnych genetycznie predysponujących loci są rzadkie. W ostatniej próbie podjętej przez Cotsapasa i współpracowników (6) porównano wyniki GWAS w siedmiu pokrewnych schorzeniach: celiakii, chorobie Crohna, stwardnieniu rozsianym, łuszczycy, reumatoidalnym zapaleniu stawów, toczniu rumieniowatym układowym i cukrzycy typu 1. Stwierdzili, że ponad 40% alleli ryzyka chorób immunologicznych było związanych z wieloma, ale nie wszystkimi, chorobami immunologicznymi i że różne grupy współdziałających białek są kodowane w pobliżu alleli, które predysponują nosicieli do tych samych podzbiorów chorób. Badania takie pomagają nam w identyfikacji loci markerowych, związanej z nimi patogenezy i możliwych celów terapeutycznych. Jednakże zastosowanie kliniczne, na przykład poprzez określenie indywidualnego ryzyka genetycznego rozwoju choroby, jest wciąż odległe.

Ograniczeniem obecnego GWAS jest to, że został on zastosowany tylko w kohortach europejskich. Podczas gdy Europejczycy najczęściej cierpią na samoograniczającą się lub łagodną sarkoidozę, Afroamerykanie są częściej dotknięci tą chorobą i cierpią na cięższy przebieg. Z kolei u Azjatów sarkoidoza występuje rzadko, ale częste są wśród pacjentów manifestacje pozapłucne, często dotyczące serca lub oczu. Jednak zaraz po obecnym doniesieniu Fischera i współpracowników ukazało się pierwsze badanie asocjacyjne z udziałem Afroamerykanów (7). Główne asocjacje zostały znalezione w regionie HLA. I chociaż region ten znany jest z wyczerpującej nierównowagi sprzężeń, to jednak obszerna analiza wykazała, że różne allele, na przykład NOTCH4, przypisują niezależne ryzyko rozwoju sarkoidozy w tej populacji. Oprócz kohorty afroamerykańskiej, Adrianto i współpracownicy badali kohortę europejsko-amerykańską, co wykazało, że niektóre loci ryzyka HLA były wspólne, podczas gdy inne były etnicznie specyficzne. Loci ryzyka ANXA11 i 12q13.3-q14.1 były replikowane zarówno w kohorcie Afroamerykanów jak i Europejczyków, podczas gdy RAB23 znaleziono tylko u Afroamerykanów. Jednak obecne odkrycie Fischera i współpracowników, CCDC88B i locus ryzyka C10ORF67 nie zostały znalezione wśród SNPs przyznających ryzyko związane z P < 1 × 10-4 w żadnej z amerykańskich kohort.

Sarkoidoza jest znana jako choroba heterogeniczna. Różnice między wynikami europejskich i amerykańskich badań GWAS mogły być spowodowane różnicami w kryteriach włączenia przypadków. W badaniu Fischera i współpracowników wszyscy pacjenci z sarkoidozą cierpieli na chorobę płuc, podczas gdy w badaniu amerykańskim zajęcie płuc nie było obowiązkowe. Ponadto, włączenie do tak zwanej populacji ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) używanej przez Adrianto i współpracowników wymagało biopsji potwierdzonej choroby i spowodowało włączenie tylko 1% przypadków z ostrą chorobą.

Wszystkie GWASs zgadzają się, że loci ryzyka nie są obecne u wszystkich pacjentów i że zwiększone ryzyko dla nosicieli jest niskie. Z wyjątkiem HLA, obecne loci ryzyka w sarkoidozie nie mogą wyjaśnić wysokiej odziedziczalności i nie mogą zidentyfikować osób z grupy ryzyka, pomóc w diagnozie lub przewidzieć rokowania w praktyce klinicznej. Tendencja do analizowania większych kohort lub przeprowadzania metaanaliz nie rozwiąże tych problemów natychmiast, ponieważ wraz ze wzrostem liczebności kohorty będzie rosła moc statystyczna do wykrywania jeszcze mniejszego ryzyka. Jednak większe kohorty wraz z szerokim fenotypowaniem choroby pozwolą na wykrycie konkretnych genów zaangażowanych w progresję choroby i zajęcie narządów. W związku z tym metaanaliza wyników tablic w kohortach europejskiej i amerykańskiej byłaby logicznym kolejnym krokiem.

Co więcej, duże kohorty zwiększą również moc wykrywania „alleli niezwiązanych”, a w odniesieniu do grupy chorób immunoregulowanych, te tak zwane „negatywne ustalenia” są przedmiotem szczególnego zainteresowania. Negatywne wyniki pozwolą na rozróżnienie szlaków zaangażowanych w określone grupy chorób, na przykład w zaburzeniach ziarniniakowych w porównaniu z nie ziarniniakowymi.

Dalszą komplikacją w zrozumieniu genetyki sarkoidozy jest brakująca dziedziczność: możliwy wkład wariantów o niskiej małej częstości alleli (MAF), zdefiniowanej jako mniej więcej 0,5% < MAF < 5%, lub rzadkich wariantów (MAF < 0,5%) (8). Takie warianty nie są wystarczająco częste, aby mogły być wychwycone przez obecne tablice genotypowe GWA, ani nie niosą ze sobą wystarczająco dużych rozmiarów efektu, aby mogły być wykryte przez klasyczną analizę powiązań w badaniach rodzinnych. Dla skromnych rozmiarów efektu, testowanie asocjacji może wymagać złożonych testów ogólnego „obciążenia mutacyjnego”, porównując częstotliwości mutacji o potencjalnie podobnym efekcie funkcjonalnym w przypadkach i kontrolach. Takie niskoczęstotliwościowe warianty mogłyby mieć znaczące rozmiary efektu bez wykazywania wyraźnych mendlowskich wzorców dziedziczenia.

Jest oczywiste, że sarkoidoza jest jednym z wielu zaburzeń zapalnych o złożonej etiologii, które są związane z efektami wielu genów i czynników środowiskowych. GWAS w przyszłości powinny skupiać się na metaanalizie, fenotypowaniu choroby i najlepiej obejmować różne grupy etniczne.

Sekcja:

Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, Thomsen SF. Heredity in sarcoidosis: a registry-based twin study. Thorax 2008;63:894-896.

Crossref, Medline, Google Scholar
Grutters JC, Drent M, van Den Bosch JMM. Sarkoidoza. In: du Bois RM, Richeldi L, editors. Interstitial lung diseases. European Respiratory Society Monograph. Vol. 46. Sheffield, UK: European Respiratory Society Journals; 2009. pp. 126-154.
Grunewald J. Review: role of genetics in susceptibility and outcome of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:380-389.

Crossref, Medline, Google Scholar
Fischer A, Schmid B, Ellinghaus D, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Lipinski S, Rosenstiel P, Zissel G, Höhne K, et al.. A novel sarcoidosis risk locus for Europeans on chromosome 11q13.1. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:877-885.

Abstract, Medline, Google Scholar
Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Familial association between type 1 diabetes and other autoimmune and related diseases. Diabetologia 2009;52:1820–1828.

Crossref, Medline, Google Scholar
Cotsapas C, Voight BF, Rossin E, Lage K, Neale BM, Wallace C, Abecasis GR, Barrett JC, Behrens T, Cho J, et al.; FOCiS Network of Consortia. Pervasive sharing of genetic effects in autoimmune disease. PLoS Genet 2011;7:e1002254.

Crossref, Medline, Google Scholar
Adrianto I, Lin CP, Hale JJ, Levin AM, Datta I, Parker R, Adler A, Kelly JA, Kaufman KM, Lessard CJ, et al. Genome-wide association study of African and European Americans implicates multiple shared and ethnic specific loci in sarcoidosis susceptibility. PLoS ONE 2012;7:e43907.

Crossref, Medline, Google Scholar
Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, McCarthy MI, Ramos EM, Cardon LR, Chakravarti A, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature 2009;461:747-753.

Crossref, Medline, Google Scholar
Franke A, Fischer A, Nothnagel M, Becker C, Grabe N, Till A, Lu T, Müller-Quernheim J, Wittig M, Hermann A, et al.. Genome-wide association analysis in sarcoidosis and Crohn’s disease unravels a common susceptibility locus on 10p12.2. Gastroenterology 2008;135:1207–1215.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Franke A, Fischer A, Jacobs G, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Müller-Quernheim J, Krawczak M, Rosenstiel P, et al. Genome-wide association study identifies ANXA11 as a new susceptibility locus for sarcoidosis. Nat Genet 2008;40:1103-1106.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Till A, Müller-Quernheim J, Häsler R, Franke A, Gäde KI, Schaarschmidt H, Rosenstiel P, Nebel A, et al.; GenPhenReSa Consortium. A genome-wide association study reveals evidence of association with sarcoidosis at 6p12.1. Eur Respir J 2011;38:1127-1135.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Nothnagel M, Jacobs G, Schmid B, Wittig M, Franke A, Gaede KI, Schürmann M, Petrek M, et al.. Genome-wide association analysis reveals 12q13.3-q14.1 as new risk locus for sarcoidosis. Eur Respir J (In press)

.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.