Articles

Pacjent z typowym rakiem, u którego początkowo rozpoznano raka neuroendokrynnego dużego stopnia

Punkty praktyczne

  • Diagnostyka i klasyfikacja guzów neuroendokrynnych (NET) stanowi wyzwanie.

  • Klasyfikacja patologiczna NET klatki piersiowej powinna obejmować ocenę zarówno stopnia proliferacji (Ki-67 i mitozy), jak i różnicowania komórek (dobrze, umiarkowanie lub słabo zróżnicowane).

  • Opisujemy przypadek NET klatki piersiowej, który najpierw został błędnie zdiagnozowany jako rak neuroendokrynny wysokiego stopnia, przy czym podczas klasyfikacji nie wykonano oznaczenia Ki-67, co doprowadziło do niepotrzebnego leczenia pacjenta agresywną chemioterapią.

  • Standardowym leczeniem pierwszego rzutu w przypadku raka neuroendokrynnego wysokiego stopnia jest chemioterapia.

  • Słaba odpowiedź na chemioterapię doprowadziła do ponownego rozpoznania tego guza jako typowego rakowiaka.

  • Chemoterapia nie jest zalecana w przypadku typowych rakowiaków, chyba że nie ma innych możliwych do zastosowania opcji leczenia.

  • Obecne wytyczne dotyczące leczenia zalecają ewerolimus jako terapię pierwszego rzutu w przypadku zaawansowanych i postępujących rakowiaków klatki piersiowej.

  • Ten przypadek podkreśla znaczenie dokładnej diagnostyki wstępnej dla optymalnego wyboru leczenia.

Neuroendokrynne guzy (NET) są heterogenną grupą rzadkich nowotworów złośliwych wywodzących się z komórek neuroendokrynnych, przy czym około 25% NET wywodzi się z dróg oddechowych. NET płuc można podzielić na cztery podtypy według kryteriów WHO: typowe rakowiaki (TC); atypowe rakowiaki (AC); rak neuroendokrynny z dużych komórek (LCNEC) i rak drobnokomórkowy płuc (SCLC), w oparciu o histologiczne kryteria diagnostyczne, w tym: wielkość komórek; morfologia komórek; indeks mitotyczny; architektoniczne wzory wzrostu i martwica.

Dwie kluczowe cechy, które pomagają w rozróżnianiu podtypów NET płuc i pomagają w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia to stopień agresywności (tempo mitotyczne i indeks proliferacji Ki-67) oraz stopień martwicy. TC i AC są dobrze zróżnicowanymi NET płuc o niskim lub średnim stopniu zaawansowania. TC są definiowane jako guzy mierzące 0,5 cm lub więcej, z mniej niż dwoma mitozami na 2 mm2 powierzchni guza i bez martwicy, podczas gdy AC charakteryzują się obecnością 2-10 mitoz na 2 mm2, z ogniskową martwicą. LCNEC i SCLC są słabo zróżnicowane, wysokiej klasy NET płuc, zarówno wykazując wysoki wskaźnik mitotyczne więcej niż dziesięć na 2 mm2 i rozległej martwicy . LCNEC i SCLC są przede wszystkim odróżniane od siebie na podstawie wielkości komórek i innych cech cytologicznych. Chociaż przydatność Ki-67 w odróżnianiu TC od AC nie została jeszcze ustalona, jest to przydatny marker do odróżniania rakowiaków od LCNEC i SCLC, ponieważ wskaźnik proliferacji w tych guzach jest bardzo wysoki w porównaniu z rakowiakami.

System klasyfikacji WHO dla podtypów NET płucnych jest najlepiej stosowany do prawidłowo traktowanych i optymalnie utrwalonych próbek chirurgicznych. Subtelne różnice mogą utrudniać klasyfikację histopatologiczną, szczególnie w przypadku małych biopsji lub próbek cytologii aspiracyjnej cienkoigłowej lub z powodu błędów w obsłudze próbki/procedury. Ponadto, wskaźniki proliferacji komórek NET mogą się różnić pomiędzy różnymi regionami w obrębie tego samego guza. Tempo mitotyczne i indeks Ki-67 mogą być również rozbieżne; na przykład, tempo mitotyczne może wskazywać na guz o niskim stopniu zaawansowania, podczas gdy indeks Ki-67 wskazuje na guz o wyższym stopniu zaawansowania. Generalnie, klasyfikacja NET jest oparta na najbardziej agresywnym (wysoce proliferacyjnym) miejscu guza lub wskaźniku.

Prawidłowa klasyfikacja histologiczna zaawansowanego NET płuc przy diagnozie jest krytyczna w podejmowaniu decyzji o leczeniu. Standardowe leczenie pierwszej linii dla SCLC i LCNEC składa się z chemioterapii, z cisplatyną lub karboplatyną w połączeniu z etopozydem zalecanymi dla SCLC . Chemioterapia nie jest jednak zalecana w przypadku raków płuc, chyba że nie ma innych możliwych do zastosowania metod leczenia i może być rozważana jedynie w przypadku zaawansowanego, agresywnego AC (high-proliferating carcinoids). W przypadku zaawansowanych, postępujących rakowiaków zaleca się stosowanie ewerolimusu jako leku pierwszego rzutu, chyba że można rozważyć zastosowanie analogów somatostatyny (oktreotyd długo działający powtarzalny lub lanreotyd) (np. w rakowiakach z wolnym wzrostem wykazujących ekspresję receptorów somatostatynowych). Ewerolimus jest pierwszym lekiem, który otrzymał amerykańską zgodę na stosowanie w dobrze zróżnicowanych NET płuc (TC i AC), na podstawie badania III fazy RADIANT-4.

Diagnoza LCNEC lub SCLC jako guza rakowiaka niższego stopnia może stanowić straconą szansę na rozpoczęcie w odpowiednim czasie agresywnej terapii cytotoksycznej. Z drugiej strony, rozpoznanie guza rakowatego jako LCNEC lub SCLC może niepotrzebnie narazić pacjentów na toksyczność chemioterapii i narazić ich na ryzyko wczesnej progresji choroby. Podczas gdy nadinterpretacja rakowiaka jako bardziej agresywnego nowotworu jest rzadkim zjawiskiem, pozostaje to bardzo realnym ryzykiem w praktyce klinicznej.

Opisujemy tutaj charakterystykę choroby i postępowanie u pacjenta, u którego początkowo rozpoznano raka neuroendokrynnego o wysokim stopniu złośliwości, a u którego następnie stwierdzono TC o niskim stopniu złośliwości.

Przypadek

W listopadzie 2010 roku 78-letni Haitańczyk, nigdy niepalący mężczyzna, zgłosił się z bólem prawego ramienia. Obrazowanie radiologiczne ujawniło masę kości ramiennej. Biopsja proksymalnej części kości ramiennej ujawniła raka neuroendokrynnego wysokiego stopnia, z przerzutami, mieszanego raka neuroendokrynnego z dużych i małych komórek, bez oznaczenia Ki-67. Pacjent został poddany operacji i zaopatrzony w pręt stabilizujący kość; nie otrzymał adiuwantowej chemioterapii ani radioterapii, a następnie utracił prawo do dalszej obserwacji.

Przez 2 lata u pacjenta nie wykonano żadnych badań kontrolnych ani obrazowych. W grudniu 2012 roku pacjent zgłosił się z bólem i obrzękiem w okolicy barku. Tomografia komputerowa (CT, computed tomography) klatki piersiowej i prawej kończyny górnej ujawniła dużą zmianę lityczną w bliższej części prawej kości ramiennej, masę w śródpiersiu i guzki płucne. W lutym 2013 roku rozpoczęto chemioterapię karboplatyna + etopozyd przez 6 cykli wraz z paliatywną radioterapią na ramię, a następnie obserwację. W listopadzie 2013 roku rozpoczęto cotygodniowe podawanie paklitakselu, a następnie w listopadzie 2014 roku winorelbiny jako monoterapii; nie zaobserwowano jednak istotnej odpowiedzi na żadne z tych sposobów leczenia. W grudniu 2014 roku w badaniu pozytonowej tomografii emisyjnej/CT stwierdzono rozległą chorobę przerzutową. Leczenie karboplatyną + etopozydem wznowiono w styczniu 2015 roku, a pacjent ukończył sześć cykli leczenia do maja 2015 roku, uzyskując najlepszą odpowiedź w postaci stabilnej choroby; następnie rozpoczęto u niego obserwację.

W styczniu 2016 roku tomografia komputerowa klatki piersiowej ujawniła powiększenie dużej heterogennej masy naciekającej obejmującej śródpiersie. Biopsję masy śródpiersia wykonano w lutym 2016 roku i stwierdzono guz rakowaty bez martwicy, <2 mitozy na 10 pól wysokiej mocy i indeks proliferacji Ki-67 <2%. Immunohistochemia była silnie dodatnia dla CgA i synaptofizyny i ujemna dla TTF-1, napsiny A, antygenu swoistego dla prostaty, fosfatazy antygenu swoistego dla prostaty i KX3.

Pacjent został skierowany do naszej instytucji w marcu 2016 roku. W tym czasie stężenie kwasu 5-hydroksyindolooctowego w moczu było podwyższone do 10,7 mg/24 h (zakres referencyjny: 2-8 mg/24 h) . W badaniu Octreoscan uwidoczniono dużą naciekową masę tkanek miękkich w śródpiersiu o wymiarach 11,5 × 11,5 cm z rozproszonym wychwytem, a także aktywne zmiany w płucach, wątrobie i kościach. Na podstawie łagodnego naturalnego przebiegu choroby oraz braku istotnej odpowiedzi lub progresji w trakcie kilkukrotnego leczenia, uznaliśmy, że najbardziej prawdopodobną diagnozą jest nisko zróżnicowany guz rakowiaka (TC). U pacjentki rozpoczęto leczenie temozolomidem + kapecytabiną, a także oktreotydem LAR i denosumabem.

W kwietniu 2016 roku w obrazie RTG stwierdzono dużą, rozległą i destrukcyjną zmianę w obrębie bliższego końca prawej kości ramiennej (sprzęt chirurgiczny w obrębie kości ramiennej wydawał się dobrze osadzony i nienaruszony; ryc. 1). Gęstości guzków w bocznej części prawego płata dolnego odpowiadały guzkom płucnym, obserwowanym w tomografii komputerowej klatki piersiowej z poprzedniego miesiąca. W tomografii komputerowej zidentyfikowano dwa przylegające hipermetaboliczne guzki płucne w lewym płacie dolnym o wymiarach 1,5 × 1,2 cm ze standardową wartością wychwytu (SUV) 6,3 i 0,9 × 1,1 cm z SUV 5,7. Widoczne były dodatkowe guzki płucne z niższym poziomem wychwytu 18-fluorodeoksyglukozy, w tym 0,5-centymetrowy guzek w segmencie górnym prawego płata dolnego, SUV 1,4 oraz 0,9-centymetrowy guzek u podstawy płuca prawego, SUV 2,2 (ryc. 2). W sierpniu 2016 roku chory zgłosił się z masą na prawym ramieniu i planowana jest paliatywna radioterapia (ryc. 3). Jeśli pacjent wykazuje dalsze dowody progresji choroby, planowane jest przejście na leczenie ewerolimusem.

Rysunek 1. Zdjęcie rentgenowskie ujawniające dużą, rozległą i destrukcyjną zmianę w obrębie bliższego końca prawej kości ramiennej oraz zagęszczenia guzków w bocznej części prawego płata dolnego.
Rysunek 2. Ostatnie badanie tomografii komputerowej identyfikujące dwa sąsiadujące hipermetaboliczne guzki płucne w lewym płacie dolnym.
Ryc. 3. Masa na prawym ramieniu pacjenta w sierpniu 2016 roku.

Dyskusja

Ten przypadek podkreśla znaczenie dokładnej klasyfikacji histopatologicznej NET klatki piersiowej w momencie rozpoznania, aby zapewnić terminowe i odpowiednie podejście do leczenia. W tym przypadku ostateczne rozpoznanie TC postawiono jedynie na podstawie łagodnego przebiegu choroby i braku odpowiedzi na leczenie. Wstępne rozpoznanie spowodowało kilka iteracji nieoptymalnej i agresywnej terapii systemowej, ze znacznym opóźnieniem (≈6 lat) w rozpoczęciu właściwego leczenia. Chociaż polegamy na patologach, którzy stawiają diagnozę histologiczną, musimy również uwzględniać ocenę kliniczną, aby kierować się naszymi decyzjami dotyczącymi leczenia. Fakt, że pacjent był osobą niepalącą, a także łagodny charakter choroby wskazywały na to, że być może początkowa biopsja nie dawała nam pełnego obrazu sytuacji.

Przypadek ten jest podobny do opisanego przez Pelosiego i wsp. W pięciu z siedmiu przypadków wystąpił artefakt zgniotu, co prawdopodobnie przyczyniło się do trudności w klasyfikacji guza. W rezultacie sześciu z siedmiu pacjentów otrzymało przedoperacyjną chemioterapię cytotoksyczną przed otrzymaniem prawidłowej diagnozy raka płuca .

Takie opisy przypadków podkreślają wyzwania, przed którymi stoją eksperci patolodzy w ostatecznym klasyfikowaniu próbek NET klatki piersiowej. Trudności te zostały wykazane w badaniu przeprowadzonym przez den Bakkar i wsp. , którzy zebrali slajdy z 170 przypadków zdiagnozowanych jako SCLC, LCNEC lub ogólny neuroendokrynny rak płuca. Szkiełka zostały rozdane dziewięciu patologom specjalizującym się w patologii płuc, których poproszono o przejrzenie i sklasyfikowanie próbek przy użyciu kryteriów WHO. Jednogłośna diagnoza została postawiona tylko w 20 przypadkach, konsensus większościowy w 117 przypadkach, a brak konsensusu w 33 przypadkach. Liczba przypadków zdiagnozowanych jako SCLC wahała się od 49 do 109, podczas gdy rozpoznania LCNEC wahały się od 14 do 85 przypadków .

Indykatory agresywności guza są ważnymi markerami dla klasyfikacji NET klatki piersiowej. W analizie 200 pacjentów z płucnym NET, Travis i wsp. stwierdzili, że liczba mitotyczna była jedynym niezależnym czynnikiem prognostycznym, podkreślając znaczenie dokładnej klasyfikacji w tej klasie guzów. Ponadto, Ki-67 może pomóc w odróżnieniu rakowiaków od innych podtypów NET płuc. Immunoreaktywność Ki-67 jest dobrze zachowana nawet w próbkach z artefaktem zgniatania i jest uważana za bardziej wiarygodny marker w przypadkach, w których Ki-67 i wskaźnik mitotyczny są rozbieżne. Ponadto, w małych próbkach cytologicznych, większa liczba komórek może wykazywać ekspresję Ki-67 niż być w aktywnej mitozie. Wartość Ki-67 jako markera została wyraźnie wykazana we wspomnianym artykule Pelosi i wsp.; w porównaniu z przypadkami SCLC, siedem przypadków rakowiaka miało niskie wskaźniki Ki-67 (1-17%), podczas gdy wszystkie przypadki kontrolne SCLC wykazywały Ki-67 >50% (60-96%).

W odniesieniu do innych interesujących markerów, wyższe poziomy immunoreaktywności CgA i synaptofizyny zostały zidentyfikowane wśród przypadków rakowiaka w porównaniu z SCLC. TTF-1 jest rzadko spotykany w TC i AC; na przykład tylko jeden z siedmiu przypadków w raporcie Pelosi i wsp. wykazał ogniskową immunoreaktywność TTF-1, ale TTF-1 był konsekwentnie wyrażany w SCLC. Markery te, wraz z szybkością mitotyczną i Ki-67, powinny być rozważane łącznie podczas klasyfikacji próbek tkanek NET płuc.

Wnioski

Z naszego doświadczenia klinicznego wynika, że rozpoznanie TC/AC jako raka neuroendokrynnego wysokiego stopnia może prowadzić do opóźnień w rozpoczęciu odpowiedniego leczenia lub stosowania nieskutecznych, agresywnych metod leczenia bez wyraźnych korzyści. Niewłaściwe leczenie może również niepotrzebnie narażać pacjentów na nadmierną toksyczność związaną z leczeniem i obniżenie jakości życia. Oczekuje się, że poprawa świadomości na temat prawidłowych procedur postępowania z próbkami i niuansów znanych markerów NET płuc poprawi dokładność klasyfikacji guzów, a tym samym poprawi wyniki leczenia pacjentów.

Podziękowania

Dziękujemy LM Balfe, PA-C, z Sylvester Comprehensive Cancer Center i University of Miami Miller School of Medicine za pomoc w przygotowaniu materiałów dotyczących przypadków pacjentów.

Ujawnienie finansowych &konkurencyjnych interesów

M Jahanzeb otrzymał granty badawcze od firm Lilly, AbbVie, Genentech, Ipsen i Novartis. Pełnił funkcję konsultanta dla firm AbbVie, Genentech, Ipsen i Novartis. Autorzy nie mają innych istotnych powiązań ani zaangażowania finansowego z żadną organizacją lub podmiotem mającym interes finansowy lub konflikt finansowy z przedmiotem lub materiałami omawianymi w manuskrypcie, z wyjątkiem tych ujawnionych.

Pomoc w pisaniu medycznym została zapewniona przez ApotheCom i była finansowana przez Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Ujawnienie świadomej zgody

Autorzy oświadczają, że uzyskali ustną i pisemną świadomą zgodę od pacjenta/pacjentów na włączenie ich historii choroby i leczenia w ramach niniejszego opisu przypadku.

  • 1 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Small Cell Lung Cancer Version 2 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf.Google Scholar
  • 2 Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart (Klasyfikacja WHO nowotworów płuc, opłucnej, grasicy i serca). International Agency for Research on Cancer, Lyon, France (2015).Google Scholar
  • 3 Pelosi G, Rodriguez J, Viale G, Rosai J. Typowy i atypowy płucny guz karcinoidowy nadmiernie diagnozowany jako rak drobnokomórkowy na próbkach biopsyjnych: główna pułapka w postępowaniu z pacjentami z rakiem płuca. Am. J. Surg. Pathol. 29(2), 179-187 (2005).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 4 Klimstra DS. Raportowanie patologii guzów neuroendokrynnych: niezbędne elementy dla dokładnej diagnozy, klasyfikacji i oceny. Semin. Oncol. 40(1), 23-36 (2013).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 5 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer Version 3 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.Google Scholar
  • 6 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendocrine Tumors Version 2 (2016). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf.Google Scholar
  • 7 Pavel M, O’Toole D, Costa F i wsp. Wszyscy pozostali uczestnicy Vienna Consensus Conference, ENETS Consensus Guidelines update for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site. Neuroendocrinology 103(2), 172-185 (2016).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 8 Yao JC, Fazio N, Singh S et al. For the RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, Phase III study. Lancet 387(10022), 968-977 (2016).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 9 Vinik A, Feliberti E, Perry RR. Carcinoid Tumors. . In: Endotext. De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. (Eds). MDText.com Inc, MA, USA (2000). www.endotext.org/chapter/carcinoid-tumors/.Google Scholar
  • 10 den Bakker MA, Willemsen S, Grünberg K et al. Small cell carcinoma of the lung and large cell neuroendocrine carcinoma interobserver variability. Histopathology 56(3), 356-363 (2010).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 11 Travis WD, Rush W, Flieder DB et al. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am. J. Surg. Pathol. 22(8), 934-944 (1998).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar

.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.