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American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Sarcoidose é uma doença multisistémica rara caracterizada pela formação de granuloma não caseoso, afectando mais frequentemente o pulmão. Tem sido geralmente assumido que a sarcoidose provavelmente resulta de uma interacção de factores ambientais e genéticos. No entanto, até à data não foi identificado nenhum agente ambiental causador único. Ao longo dos últimos anos, os pesquisadores forneceram amplas evidências de que existe uma base genética para a sarcoidose. O agrupamento familiar é comum na sarcoidose, e a hereditariedade foi demonstrada em aproximadamente 66% em um estudo com gêmeos (1). Anteriormente, numerosos loci de risco para sarcoidose foram identificados em estudos de genes candidatos (2). A maioria destes achados foi fortemente correlacionada a fenótipos específicos da doença ou aguarda replicação. Foram relatadas associações excepcionalmente fortes e consistentes entre diferentes fenótipos de sarcoidose e alelos específicos da região DRB1 do antígeno leucocitário humano (HLA) (3). A descoberta mais significativa é que entre o HLA-DRB1*0301 e a síndrome de Löfgren, uma forma aguda e auto-remitente de sarcoidose com incidência sazonal. O DRB1 é altamente polimórfico, e outros alelos DRB1 têm sido associados a formas crônicas de sarcoidose. Portanto, como muitas desordens complexas, a sarcoidose é considerada um grupo heterogêneo de doenças com diferentes estímulos e perfis genéticos em populações de pacientes fenotípicamente distintas.

Neste número do Journal, Fischer e colegas (pp. 877-885) relatam achados de um novo locus de risco de sarcoidose no cromossomo 11q13.1 em seis coortes européias independentes (4).

O artigo de Fischer e colegas de trabalho tem dois achados proeminentes. Primeiro, o locus em 11q13.1 confere risco ao desenvolvimento de sarcoidose sensu lato. A estratificação de sua coorte em pacientes com sarcoidose crônica ou um de seus subtipos clínicos, a síndrome de Löfgren, não teve efeito sobre o resultado da análise. Este resultado mostra que fenótipos heterogêneos de sarcoidose compartilham parte de sua base genética e patogênese.

Segundo, o achado tem ainda mais implicações porque o locus de risco em 11q13,1 também foi identificado na doença de Crohn (DC), psoríase, alopecia areata e lepra – um grupo diverso de desordens imuno-reguladas sem muita sobreposição na apresentação clínica ou etiologia. Na sarcoidose, DC e lepra, os granulomas não caseosos podem ser um achado característico. A formação de granulomas na hanseníase é causada por infecção com Mycobacterium leprae. Por outro lado, a alopecia é um distúrbio não granulomatoso fortemente associado a autoanticorpos. A etiologia tanto da DC como da sarcoidose permanece desconhecida. Epitopos de espécies específicas de Mycobacterium foram encontrados em pacientes e são suspeitos de desencadeamento, mas ambas as doenças também têm sido frequentemente consideradas como doenças auto-imunes, embora os auto-antigénios nunca tenham sido descobertos.

O locus de risco recentemente descoberto é, portanto, improvável que esteja relacionado com o desencadeamento ambiental ou com a resposta granulomatosa na sarcoidose, mas deve estar envolvido em uma predisposição geral para uma resposta inflamatória alterada imunomediada.

Existem atualmente cinco estudos de associação de genoma alemão (GWAS) relatados para sarcoidose por mais ou menos o mesmo grupo de investigadores, com largamente os mesmos coortes de pacientes para identificação, validação e replicação de alelos de risco (Tabela 1). As diferenças entre os estudos envolvem os três diferentes tipos de arrays de genotipagem, tipo de análise e, no caso do relato de locus 10p12.2, a adição de uma coorte de pacientes com doença de Crohn para identificação de locus de risco. Em cada estudo, diferentes loci de risco para sarcoidose poderiam ser identificados devido ao conteúdo não sobreposto das arrays. O estudo atual de Fischer e colegas reproduz todas as associações alemãs previamente encontradas, como seria de se esperar com boa cobertura genômica e populações sobrepostas.

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TABLE 1. ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO GERAL PARA SARCOIDOSE

Franke e Colegas, 2008 (9)* Hofmann e Colegas, 2008 (10) Hofmann e Colegas, 2011 (11) Fischer e Colegas, 2012 (4) Adrianto e Colegas, 2012 (7) Hofmann e Colegas, 2012 (12)
Array Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5.0 Affymetrix GenomeChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Illumina HumanOmni1-Quad array Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0
SNPs na matriz 116,204 440,794 116,204 906, 600 1,140,419 906,600
SNPs em análise 83,360 375,771 97,088 1,294,967† 657,350-864,829 677,619
População Alemão Alemão Alemão Alemão AA e EA Alemão
Na matriz 398 ca + 394 ctr 499 ca + 490 ctr 381 ca + 392 ctr 564 ca + 1,575 ctr AA: 818 ca + 1.088 ctr 637 ca + 1.233 ctr
EA: 518 ca + 379 ctr
Validação, replicação e multa mapping‡ 657 ca + 1.091 ctr 267 ca 1649 ca + 1.832 ctr 1582 ca + 1.783 ctr Coorte a nível europeu: 935 ca + 2.564 ctr 1489 ca + 2.137 ctr 303 ca + 281 ctr301 Trios checos: 267 ca + 330 ctr Sueco: 1.066 ca + 940 ctr AA: 455 ca + 577 ctrEA: 442 ca + 339 ctr + 1.945 ctr extra ctr 1.664 ca + 2.932 ctr 303 ca + 281 ctr Checo: 267 ca + 330 ctr Sueco: 1.066 ca + 940 ctr
Risk Locus 10p12.2 10q22.3 6p12.1 11q13.1 6p21.3 12q13.3-q14.1
SNP rs1398024 Rs2789679 rs1048441 rs479777 rs715299‡ rs1050045§
OR >0.alelo raro de 81 carruagens 0,60 alelo raro de carruagem 1,24-1,72 alelo raro de carruagem 0,67-0.79 alelo raro alélico AA: 1.30-1.52 alelo raro alélico 1.05-1.41 alelo raro alélico
> EA: 1.14 alelo raro alélico
Gene‖ C10ORF67 ANXA11 BAG2, C6ORF65, KIAA1586, ZNF451, RAB23 KCNK4, PRDX5, PCLB3, CCDC88B NOTCH4 OS9, AGAP2, TSPAN31, CDK4, MARCH9, CYP27B1, METTL1, FAM119B

Definição de abreviaturas: AA = afro-americano; ca = casos de sarcoidose; ctr = controles; EA = europeu-americano; OR = odds ratio; SNP = polimorfismo de nucleotídeo único.

*Análise conjunta de coortes de sarcoidose e doença de Crohn.

†By imputação.

‡German a menos que descrito de outra forma.

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§Não passou a significância de todo o genoma na EA.

‖Most genes suspeitos em negrito.

> Notavelmente, todas as associações relatadas de todo o genoma são compartilhadas com outros distúrbios imunoregulamentados. Isto coloca a sarcoidose num grupo diversificado de doenças auto-imunes e relacionadas, consistindo em numerosas doenças extremamente raras e amplamente comuns, como diabetes mellitus, artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal. Este grupo de doenças está associado através do agrupamento familiar e do aumento do risco familiar sem padrões de herança bem definidos (5). Além disso, o desenvolvimento de fibrose pulmonar é uma complicação debilitante e frequentemente fatal de muitas das desordens sistêmicas neste grupo.

Iniciativas para integrar a enorme quantidade de informação genética para estas doenças e buscas por loci predisponentes geneticamente compartilhados são escassas. Em uma tentativa recente de Cotsapas e colegas de trabalho (6), os resultados da GWAS foram comparados em sete doenças relacionadas: doença celíaca, doença de Crohn, esclerose múltipla, psoríase, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico e diabetes tipo 1. Eles descobriram que mais de 40% dos alelos de risco de doença imunológica foram associados a doenças múltiplas, mas não todas as doenças imunológicas, e que grupos distintos de proteínas em interação são codificados perto de alelos que predispõem portadores aos mesmos subconjuntos de doenças. Tais estudos nos ajudam na identificação de loci marcadores, patogênese associada e possíveis alvos terapêuticos. No entanto, a aplicação clínica, por exemplo, pela determinação do risco genético de um indivíduo para o desenvolvimento de doenças, ainda está longe.

Uma limitação do GWAS atual é que ele foi aplicado apenas em coortes européias. Enquanto os europeus sofrem mais frequentemente de auto-limitação ou sarcoidose leve, os afro-americanos são mais comumente afetados e sofrem de doenças mais graves. Nos asiáticos, por outro lado, a sarcoidose é rara, mas as manifestações extrapulmonares, muitas vezes envolvendo o coração ou os olhos, são frequentes entre os doentes. No entanto, logo após o actual relatório de Fischer e colegas de trabalho, foi publicado o primeiro estudo de associação envolvendo afro-americanos (7). As principais associações foram encontradas na região do HLA. E embora a região seja conhecida por sua ligação exaustiva com o desequilíbrio, análises extensivas mostraram que alelos diferentes, por exemplo NOTCH4, conferiam um risco independente de desenvolver sarcoidose nessa população. Além da coorte afro-americana, uma coorte européia americana foi estudada por Adrianto e colegas, e isso mostrou que alguns loci de risco HLA eram compartilhados, enquanto outros eram étnicos específicos. Os loci de risco ANXA11 e 12q13.3-q14.1 foram replicados tanto na coorte afro-americana como na europeia, enquanto que o RAB23 só foi encontrado em afro-americanos. Entretanto, o achado atual de Fischer e colegas, CCDC88B, e o locus de risco C10ORF67 não foram encontrados entre os SNPs conferindo um risco associado a um P < 1 × 10-4 em qualquer coorte americana.

Sarcoidose é conhecida por ser uma doença heterogênea. As diferenças entre os resultados dos GWAS europeus e americanos podem ter sido introduzidas por diferenças nos critérios de inclusão dos casos. No estudo de Fischer e colegas de trabalho, todos os pacientes com sarcoidose sofreram de doença pulmonar; entretanto, o envolvimento pulmonar não foi obrigatório para inclusão no estudo americano. Além disso, a inclusão na população chamada ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) utilizada por Adrianto e colegas requereu a biópsia comprovada e resultou na inclusão de apenas 1% dos casos com doença aguda.

Todos os GWAS concordam que os loci de risco não estão presentes em todos os pacientes e que o risco aumentado para portadores é baixo. Com exceção do HLA, os loci de risco atual na sarcoidose não podem explicar a alta hereditariedade e não podem identificar indivíduos em risco, auxiliar no diagnóstico ou prever o prognóstico na prática clínica. A tendência para analisar coortes maiores ou realizar metanálises não resolverá estes problemas imediatamente, porque com números crescentes se terá o poder estatístico para detectar riscos ainda menores. No entanto, coortes maiores juntamente com fenótipos extensivos da doença permitirão a detecção de genes particulares envolvidos na progressão da doença e no envolvimento de órgãos. Portanto, uma metanálise dos resultados de array dos coortes europeus e americanos seria um próximo passo lógico.

Outras vezes, os grandes coortes também aumentarão o poder de detectar “alelos não associados”, e em relação ao grupo de doenças imunoregulamentadas, esses chamados “achados negativos” são de especial interesse. Os achados negativos permitirão a discriminação entre as vias envolvidas em grupos específicos de doenças, por exemplo, nas doenças granulomatosas versus não granulomatosas.

Falta uma outra complicação na compreensão da genética da sarcoidose: a possível contribuição de variantes de baixa freqüência de alelos menores (MAF), definidas como aproximadamente 0,5% < MAF < 5%, ou de variantes raras (MAF < 0,5%) (8). Tais variantes não são suficientemente frequentes para serem capturadas pelas atuais matrizes de genotipagem GWA, nem carregam tamanhos de efeito suficientemente grandes para serem detectadas pela análise clássica de ligação em estudos familiares. Para tamanhos de efeito modestos, testes de associação podem requerer testes compostos de “carga mutacional” geral, comparando frequências de mutações de efeito funcional potencialmente similares em casos e controles. Tais variantes de baixa frequência podem ter tamanhos de efeito substanciais sem demonstrar padrões Mendelianos claros de herança.

É evidente que a sarcoidose é um dos muitos distúrbios inflamatórios imunomediados com uma etiologia complexa que está associada com os efeitos de múltiplos genes e fatores ambientais. Os GWAS no futuro devem focar na meta-análise, fenotipagem da doença, e de preferência envolver diferentes grupos étnicos.

Secção:

Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, Thomsen SF. Hereditariedade na sarcoidose: um estudo de gêmeos baseado em registro. Thorax 2008;63:894-896.

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