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Patiente com carcinoide típico inicialmente diagnosticado como carcinoma neuroendócrino de alto grau

Pontos de prática

  • Diagnóstico e classificação dos tumores neuroendócrinos (NET) é um desafio.

  • A classificação patológica da rede torácica deve envolver avaliação tanto da taxa de proliferação (Ki-67 e mitoses) quanto da diferenciação celular (bem, moderadamente ou mal diferenciada).

  • Descrevemos um caso de rede torácica mal diagnosticada pela primeira vez como carcinoma neuroendócrino de alto grau, sem Ki-67 realizado durante a classificação, levando o paciente a ser tratado desnecessariamente com quimioterapia agressiva.

  • Tratamento padrão de primeira linha para carcinoma neuroendócrino de alto grau consiste em quimioterapia.

  • Pobre resposta a quimioterapias levou ao rediagnóstico deste tumor como uma carcinoide típica.

  • A quimioterapia não é recomendada para carcinoides típicos a menos que não haja outras opções de tratamento viáveis.

  • O tratamento atual recomenda a everolimus como uma terapia de primeira linha para carcinoides torácicos avançados e progressivos.

  • Este caso destaca a importância do diagnóstico inicial preciso para a seleção do tratamento ideal.

Tumores neuroendócrinos (NET) são um grupo heterogêneo de raras neoplasias malignas decorrentes de células neuroendócrinas, sendo aproximadamente 25% da NET originada no trato respiratório. A NET pulmonar pode ser classificada em quatro subtipos de acordo com os critérios da OMS: carcinoides típicos (TC); carcinoides atípicos (AC); carcinoma neuroendócrino de células grandes (LCNEC) e carcinoma pulmonar de células pequenas (SCLC), com base em critérios diagnósticos histológicos, incluindo: tamanho celular; morfologia celular; índice mitótico; padrões de crescimento arquitetônico e necrose .

Duas principais características que ajudam a distinguir entre subtipos da rede pulmonar e ajudam a orientar as decisões de tratamento são o grau de agressividade (taxa mitótica e índice de proliferação Ki-67) e a extensão da necrose . TC e AC são bem diferenciadas, de grau baixo ou intermediário da rede pulmonar. TC são definidos como tumores medindo 0,5 cm ou mais, com menos de duas mitoses por 2 mm2 de área tumoral viável e sem necrose, enquanto CA caracteristicamente mostram 2-10 mitoses por 2 mm2, com necrose focal . LCNEC e SCLC são mal diferenciados, com uma rede pulmonar de alto grau, ambos demonstrando uma alta taxa mitótica de mais de dez por 2 mm2 e necrose extensa. O LCNEC e o SCLC distinguem-se principalmente um do outro com base no tamanho celular e em outras características citológicas . Embora a utilidade do Ki-67 em distinguir TC de AC ainda não esteja estabelecida, é um marcador útil para distinguir carcinoides de LCNEC e SCLC, pois a taxa de proliferação nesses tumores é muito alta em comparação com carcinoides .

O sistema de classificação da OMS para subtipos da rede pulmonar é melhor aplicado para espécimes cirúrgicos corretamente manipulados e fixados de forma otimizada . Diferenças sutis podem dificultar a classificação histopatológica, particularmente em biópsias pequenas ou em amostras de citologia por aspiração com agulha fina ou devido ao manuseio da amostra / erros processuais . Além disso, as taxas de proliferação de células NET podem variar entre diferentes regiões dentro de um mesmo tumor . A taxa mitótica e o índice Ki-67 também podem ser discordantes; por exemplo, a taxa mitótica pode indicar um tumor de baixo grau, enquanto o índice Ki-67 indica um tumor de grau mais elevado . Geralmente, a classificação NET é baseada no local ou indicador do tumor mais agressivo (altamente proliferativo).

Correção da classificação histológica da NET pulmonar avançada no diagnóstico é fundamental para orientar a tomada de decisões de tratamento. O tratamento padrão de primeira linha para SCLC e LCNEC consiste em quimioterapia, com cisplatina ou carboplatina em combinação com etoposídeo recomendado para SCLC . No entanto, a quimioterapia não é recomendada para carcinoides pulmonares a menos que não existam outras opções de tratamento viáveis e só pode ser considerada para CA avançada e agressiva (carcinoides altamente proliferantes) . Para carcinoides avançados e progressivos, a everolimus é recomendada como terapia de primeira linha, a menos que análogos somatostatinas (octreotídeo de ação prolongada repetível ou lanreotide) possam ser considerados (por exemplo, em TC com receptores somatostatinas de crescimento lento – expressão de receptores) . Everolimus é o primeiro agente a receber aprovação regulatória dos EUA para a rede pulmonar bem diferenciada (TC e AC), baseada no ensaio RADIANT-4 Fase III .

Diagnóstico do LCNEC ou SCLC como tumor carcinoide de grau inferior pode constituir uma oportunidade perdida para o início atempado de uma terapia citotóxica agressiva. Por outro lado, o diagnóstico de um tumor carcinoide como LCNEC ou SCLC pode expor os pacientes desnecessariamente à toxicidade da quimioterapia, e colocá-los em risco de progressão precoce da doença. Embora a interpretação excessiva de um tumor carcinoide como um tumor mais agressivo seja uma ocorrência rara, este continua a ser um risco muito real na prática clínica.

Aqui, descrevemos as características da doença e o tratamento de um paciente inicialmente diagnosticado com um carcinoma neuroendócrino de alto grau, que posteriormente foi determinado como tendo um TC de baixo grau.

Case

Em novembro de 2010, um homem haitiano de 78 anos, nunca fumante, apresentou dor no braço direito. As imagens radiográficas revelaram uma massa umeral. Uma biópsia do úmero proximal revelou um carcinoma neuroendócrino de alto grau, metastático, misto de células grandes e pequenas, sem a realização de Ki-67. O paciente foi submetido a cirurgia e teve uma haste colocada para estabilizar o osso; não recebeu quimioterapia ou radiação adjuvante e posteriormente foi perdido para acompanhamento.

O paciente não teve acompanhamento ou imagens de vigilância feitas durante 2 anos. Em dezembro de 2012, o paciente apresentou dor e inchaço na região do ombro. A tomografia computadorizada (TC) do tórax e extremidade superior direita revelou uma grande lesão lítica no úmero proximal direito, massa mediastinal e nódulos pulmonares. Em fevereiro de 2013, foi iniciada quimioterapia com carboplatina + etoposídeo durante seis ciclos, juntamente com radioterapia paliativa ao ombro, seguida de vigilância. O paclitaxel semanal foi iniciado em novembro de 2013, seguido pela vinorelbina como monoterapia em novembro de 2014; entretanto, não foi observada resposta significativa a nenhum dos tratamentos. Em dezembro de 2014, uma tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada revelou uma doença amplamente metastática. O tratamento com carboplatina + etoposídeo foi reiniciado em janeiro de 2015 e o paciente completou seis ciclos de tratamento até maio de 2015, com uma melhor resposta de doença estável; foi então iniciado em vigilância.

Em janeiro de 2016, uma tomografia de tórax revelou um aumento da grande massa infiltrante heterogênea envolvendo o mediastino. A biópsia guiada por TC da massa mediastinal foi realizada em fevereiro de 2016 e mostrou um tumor carcinoide sem necrose, <2 mitoses por 10 campos de alta potência e um índice de proliferação de Ki-67 <2%. A imunoistoquímica foi fortemente positiva para CgA e sinaptofisina e negativa para TTF-1, napsina A, antígeno específico da próstata, antigénio específico da próstata fosfatase e KX3.

O paciente foi encaminhado para a nossa instituição em Março de 2016. Nesta época, o ácido 5-hidroxiindoleacético da urina foi elevado para 10,7 mg/24 h (faixa de referência: 2-8 mg/24 h) . Um Octreoscan mostrou uma grande massa infiltrativa de partes moles no mediastino medindo 11,5 × 11,5 cm com captação difusa, além de lesões ativas no pulmão, fígado e osso. Com base no curso natural indolente da doença, juntamente com a falta de resposta ou progressão significativa ao longo de vários tratamentos, consideramos o diagnóstico mais provável como um tumor carcinoide de baixo grau (TC). O paciente foi iniciado no tratamento com temozolomida + capecitabina, juntamente com octreotídeo LAR e denosumab.

Em abril de 2016, a radiografia revelou uma lesão grande, expansível e destrutiva no úmero proximal direito (o material cirúrgico dentro do úmero parecia bem sentado e intacto; Figura 1). A densidade dos nódulos no lobo inferior direito lateral correspondeu aos nódulos pulmonares, conforme observado na tomografia computadorizada de tórax do mês anterior. A tomografia computadorizada identificou dois nódulos pulmonares hipermetabólicos adjacentes no lobo inferior esquerdo medindo 1,5 × 1,2 cm com valor de captação padrão (VUE) 6,3 e 0,9 × 1,1 cm com VUE 5,7. Nódulos pulmonares adicionais foram observados com captação de 18-fluorodeoxiglicose de nível inferior, incluindo um nódulo de 0,5 cm no segmento superior do lobo inferior direito, VUE 1,4 e um nódulo de 0,9 cm na base do pulmão direito, VUE 2,2 (Figura 2). Em agosto de 2016, o paciente apresentou uma massa no braço direito e está planejada uma radioterapia paliativa (Figura 3). Se o paciente apresentar mais evidências de progressão da doença, uma mudança para tratamento com everolimus está planejada.

Figure 1. Raio-X revelando uma lesão grande, expansiva e destrutiva dentro do úmero proximal direito e densidades de nódulos no lobo inferior direito lateral.
Figure 2. Tomografia computadorizada recente identificando dois nódulos pulmonares hipermetabólicos adjacentes no lobo inferior esquerdo.
Figure 3. Massa no braço direito do paciente em agosto de 2016.

Discussão

Este caso destaca a importância da classificação histopatológica precisa da rede torácica no momento do diagnóstico para garantir uma abordagem de tratamento oportuna e adequada. Com este caso, o eventual diagnóstico de TC só foi alcançado com base no curso indolente da doença e na falta de resposta à terapia. O diagnóstico inicial resultou em várias iterações de terapia sistêmica subótima e agressiva, com um atraso substancial (≈6 anos) no início do tratamento adequado. Embora dependamos dos patologistas para fazer um diagnóstico histológico, devemos também incluir o julgamento clínico para orientar nossas decisões de tratamento. O fato do paciente ser um não fumante, assim como a natureza indolente da doença, foram indicadores de que talvez a biópsia inicial não estivesse nos fornecendo o quadro completo.

Este caso é semelhante aos de Pelosi et al. , que relataram uma série de sete casos de carcinoides pulmonares (dois TC e cinco AC) que foram inicialmente diagnosticados como SCLC. O artefato de esmagamento havia ocorrido em cinco dos sete casos, o que provavelmente teria contribuído para as dificuldades na classificação do tumor. Como resultado, seis dos sete pacientes receberam quimioterapia citotóxica pré-operatória antes de receber o diagnóstico correto de carcinoide pulmonar .

Estes relatos de casos sublinham os desafios enfrentados por patologistas especialistas na classificação definitiva das amostras de líquido torácico. Essas dificuldades foram demonstradas em um estudo de den Bakkar et al. , que coletaram lâminas de 170 casos diagnosticados como SCLC, LCNEC ou carcinoma neuroendócrino pulmonar geral. As lâminas foram distribuídas a nove patologistas com especial interesse na patologia pulmonar, que foram solicitados a revisar e classificar as amostras usando os critérios da OMS. Houve um diagnóstico unânime em apenas 20 casos, consenso majoritário em 117 casos e nenhum consenso em 33 casos. O número de casos diagnosticados como SCLC variou de 49 a 109, enquanto o diagnóstico de LCNEC variou de 14 a 85 casos .

Indicadores de agressividade tumoral são importantes marcadores para a classificação da rede torácica. Em uma análise de 200 pacientes com rede pulmonar, Travis et al. descobriram que a contagem mitótica foi o único fator prognóstico independente, ressaltando a importância da classificação precisa nesta classe de tumores. Além disso, Ki-67 pode ajudar a distinguir entre carcinoides e outros subtipos da Rede Pulmonar. A imunoreatividade do Ki-67 tende a ser bem preservada mesmo em amostras com artefato de esmagamento e é considerada o marcador mais confiável nos casos em que o Ki-67 e a taxa mitótica são discordantes. Além disso, em pequenas amostras citológicas, é provável que um maior número de células expresse Ki-67 do que na mitose ativa. O valor do Ki-67 como marcador foi claramente demonstrado no artigo acima citado por Pelosi et al. ; comparado com os casos de SCLC, os sete casos de carcinoides apresentaram índices baixos de Ki-67 (1-17%), enquanto todos os casos de controle de SCLC apresentaram Ki-67 >50% (60-96%).

Em relação a outros marcadores de interesse, foram identificados níveis mais altos de CgA e de imunoreatividade da sinaptofisina entre os casos de carcinoides em comparação com SCLC . O TTF-1 é encontrado com pouca frequência em TC e CA; por exemplo, apenas um dos sete casos no relatório de Pelosi et al. mostrou imunoreatividade focal ao TTF-1, mas o TTF-1 foi consistentemente expresso entre SCLC . Esses marcadores, juntamente com a taxa mitótica e Ki-67, devem ser considerados em conjunto na classificação das amostras de tecido líquido pulmonar.

Conclusão

A partir de nossa experiência clínica, concluímos que o diagnóstico de TC/AC como carcinoma neuroendócrino de alto grau pode levar a atrasos no início do tratamento adequado ou no uso de abordagens de tratamento ineficazes e agressivas, sem benefício claro. O tratamento inapropriado também pode expor os pacientes desnecessariamente à toxicidade excessiva relacionada ao tratamento e à redução da qualidade de vida. Espera-se que um melhor conhecimento dos procedimentos corretos de manuseio da amostra e das nuances dos marcadores conhecidos da rede pulmonar melhore a precisão da classificação tumoral e, assim, melhore os resultados dos pacientes.

Avalores

Agradecemos à LM Balfe, PA-C, no Sylvester Comprehensive Cancer Center e na University of Miami Miller School of Medicine pela assistência na preparação dos materiais do caso do paciente.

Financeiro &Divulgação de interesses concorrentes

M Jahanzeb recebeu bolsas de pesquisa de Lilly, AbbVie, Genentech, Ipsen e Novartis. Serviu como consultor da AbbVie, Genentech, Ipsen e Novartis. Os autores não têm outras afiliações relevantes ou envolvimento financeiro com qualquer organização ou entidade com interesse financeiro ou conflito financeiro com o assunto ou materiais discutidos no manuscrito, para além dos divulgados.

A assistência médica por escrito foi fornecida pela ApotheCom e financiada pela Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Transmissão de consentimento informado

Os autores afirmam ter obtido consentimento informado verbal e escrito do paciente/paciente para a inclusão de seu histórico médico e de tratamento neste relato de caso.

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