Articles

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Sarcoidoza este o boală multisistemică rară caracterizată prin formarea de granuloame necazeifiante, care afectează cel mai frecvent plămânii. În general, s-a presupus că sarcoidoza rezultă probabil dintr-o interacțiune a factorilor de mediu și genetici. Cu toate acestea, până în prezent nu a fost identificat niciun agent de mediu cauzal unic. În ultimii ani, cercetătorii au furnizat numeroase dovezi că există o bază genetică a sarcoidozei. Gruparea familială este frecventă în sarcoidoză, iar heritabilitatea s-a dovedit a fi de aproximativ 66% într-un studiu cu gemeni (1). Anterior, numeroși loci de risc pentru sarcoidoză au fost identificați în studiile privind genele candidate (2). Cele mai multe dintre aceste descoperiri au fost puternic corelate cu fenotipuri specifice ale bolii sau așteaptă replicarea. Au fost raportate asocieri excepțional de puternice și consistente între diferite fenotipuri de sarcoidoză și alele specifice ale regiunii DRB1 a antigenului leucocitar uman (HLA) (3). Cea mai semnificativă constatare este cea dintre HLA-DRB1*0301 și sindromul Löfgren, o formă acută, auto-remisivă de sarcoidoză cu incidență sezonieră. DRB1 este foarte polimorfă, iar alte alele DRB1 au fost asociate cu forme cronice de sarcoidoză. Prin urmare, la fel ca multe tulburări complexe, sarcoidoza este considerată a fi un grup eterogen de boli cu factori declanșatori și profiluri genetice diferite în populații de pacienți distincte din punct de vedere fenotipic.

În acest număr al revistei, Fischer și colaboratorii (pp. 877-885) raportează descoperirile unui nou locus de risc de sarcoidoză pe cromozomul 11q13.1 în șase cohorte europene independente (4).

Articolul lui Fischer și colaboratorii are două constatări proeminente. În primul rând, locusul de la 11q13.1 conferă risc de dezvoltare a sarcoidozei sensu lato. Stratificarea cohortei lor în pacienți cu sarcoidoză cronică sau cu unul dintre subtipurile sale clinice, sindromul Löfgren, nu a avut un efect asupra rezultatului analizei. Acest rezultat arată că fenotipurile eterogene ale sarcoidozei împărtășesc o parte din fondul lor genetic și patogeneza lor.

În al doilea rând, constatarea are implicații și mai mari, deoarece locusul de risc de la 11q13.1 a fost, de asemenea, identificat în boala Crohn (CD), psoriazis, alopecia areata și lepră – un grup divers de afecțiuni imunoreglate fără prea multe suprapuneri în ceea ce privește prezentarea clinică sau etiologia. În sarcoidoză, CD și lepră, granuloamele necazeifiante pot fi o constatare caracteristică. Formarea granuloamelor în lepră este cauzată de infecția cu Mycobacterium leprae. Pe de altă parte, alopecia este o afecțiune nongranulomatoasă puternic asociată cu autoantigeni. Etiologia atât a CD cât și a sarcoidozei rămâne necunoscută. Epitopi ai unor specii specifice de Mycobacterium au fost găsiți la pacienți și sunt suspectați a fi factori declanșatori, dar ambele boli au fost, de asemenea, adesea considerate a fi tulburări autoimune, deși nu au fost descoperiți niciodată autoantigeni.

Locusul de risc recent descoperit este, prin urmare, puțin probabil să fie legat de factorii declanșatori de mediu sau de răspunsul granulomatos din sarcoidoză, dar trebuie să fie implicat într-o predispoziție generală către un răspuns inflamator imunomediat alterat.

În prezent, există cinci studii germane de asociere la nivel de genom (GWAS) raportate pentru sarcoidoză de către mai mult sau mai puțin același grup de cercetători cu în mare parte aceleași cohorte de pacienți pentru identificarea, validarea și replicarea alelelor de risc (Tabelul 1). Diferențele dintre studii implică cele trei tipuri diferite de matrici de genotipare, tipul de analiză și, în cazul raportului privind locusul 10p12.2, adăugarea unei cohorte de pacienți cu boala Crohn pentru identificarea locusului de risc. În fiecare studiu, au putut fi identificați diferiți loci de risc pentru sarcoidoză datorită conținutului necuprinzător al matricelor. Studiul actual realizat de Fischer și colegii săi reproduce toate asociațiile germane găsite anterior, așa cum ar fi de așteptat în cazul unei bune acoperiri genomice și al suprapunerii populațiilor.

.

EA: 518 ca + 379 ctr

TABA 1. STUDII DE ASOCIERE LA NIVEL GENOMIC PENTRU SARCOIDOZĂ

Franke and Colleagues, 2008 (9)* Hofmann and Colleagues, 2008 (10) Hofmann and Colleagues, 2011 (11) Fischer and Colleagues, 2012 (4) Adrianto and Colleagues, 2012 (4) Adrianto and Colleagues, 2012 (7) Hofmann and Colleagues, 2012 (12)
Array Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 5.0 Affymetrix GeneChip Human Mapping 100K Set Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Illumina HumanOmni1-Quad array Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0
SNPs pe array 116,204 440,794 116,204 906, 600 1,140,419 906,600
SNPs în analiză 83,360 375,771 97,088 1,294,967† 657,350-864,829 677,619
Populația germană germană germană germană germană AA și EA German
Pe array 398 ca + 394 ctr 499 ca + 490 ctr 381 ca + 392 ctr 564 ca + 1,575 ctr AA: 818 ca + 1.088 ctr 637 ca + 1.233 ctr
Validation, replication, and fine mapping‡ 657 ca + 1,091 ctr 267 ca 1649 ca + 1,832 ctr 1582 ca + 1,783 ctr European-wide cohort: 935 ca + 2,564 ctr 1489 ca + 2,137 ctr 303 ca + 281 ctr301 trios Czech: 267 ca + 330 ctr Swedish: 1,066 ca + 940 ctr AA: 455 ca + 577 ctrEA: 442 ca + 339 ctr + 1,945 extra ctr 1,664 ca + 2,932 ctr 303 ca + 281 ctr Czech: 267 ca + 330 ctr Swedish: 1,066 ca + 940 ctr
Risk Locus 10p12.2 10q22.3 6p12.1 11q13.1 6p21.3 12q13.3–q14.1
SNP rs1398024 Rs2789679 rs1048441 rs479777 rs715299‡ rs1050045§
OR 0.81 carriership rare allele 0.60 carriership rare allele 1.24–1.72 allelic rare allele 0.67–0.79 alelă rară alelică AA: 1,30-1,52 alelă rară alelică 1,05-1,41 alelă rară alelică
EA: 1.14 aleleice rare
Gene‖ C10ORF67 ANXA11 BAG2, C6ORF65, KIAA1586, ZNF451, RAB23 KCNK4, PRDX5, PCLB3, CCDC88B NOTCH4 OS9, AGAP2, TSPAN31, CDK4, MARCH9, CYP27B1, METTL1, FAM119B

Definiția abrevierilor: AA = afro-american; ca = cazuri de sarcoidoză; ctr = controale; EA = european-american; OR = odds ratio; SNP = polimorfism cu un singur nucleotid.

*Analiză cumulată a cohortelor de sarcoidoză și boală Crohn.

†Prin imputare.

‡Germană, cu excepția cazului în care este descris altfel.

§Nu a trecut semnificația la nivel de genom în EA.

‖Genele cele mai suspecte în bold.

În mod remarcabil, toate asociațiile raportate la nivel de genom sunt împărtășite cu alte afecțiuni imunoreglementate. Acest lucru plasează sarcoidoza într-un grup divers de boli autoimune și înrudite, format din numeroase afecțiuni extrem de rare și larg răspândite, cum ar fi diabetul zaharat, artrita reumatoidă și boala inflamatorie intestinală. Acest grup de afecțiuni este asociat prin grupare familială și risc familial crescut, fără modele clare de moștenire (5). Mai mult, dezvoltarea fibrozei pulmonare este o complicație debilitantă și adesea fatală a multora dintre tulburările sistemice din acest grup.

Inițiativele de integrare a cantității uriașe de informații genetice pentru aceste boli și căutările de loci predispozanți genetici comuni sunt rare. Într-o încercare recentă a lui Cotsapas și colaboratorii (6), au fost comparate rezultatele GWAS în șapte afecțiuni înrudite: boala celiacă, boala Crohn, scleroza multiplă, psoriazisul, artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și diabetul de tip 1. Aceștia au constatat că peste 40% din alelele de risc pentru bolile mediate imunitar au fost asociate cu mai multe – dar nu cu toate – bolile mediate imunitar și că grupuri distincte de proteine care interacționează sunt codificate în apropierea alelelor care predispun purtătorii la aceleași subgrupe de boli. Astfel de studii ne ajută să identificăm loci marker, patogeneza asociată și posibile ținte terapeutice. Cu toate acestea, aplicarea clinică, de exemplu prin determinarea riscului genetic al unui individ pentru dezvoltarea unei boli, este încă departe.

O limitare a actualului GWAS este că a fost aplicat numai în cohorte europene. În timp ce europenii suferă cel mai adesea de sarcoidoză autolimitată sau ușoară, afro-americanii sunt deopotrivă mai frecvent afectați și suferă de o boală mai severă. La asiatici, pe de altă parte, sarcoidoza este rară, dar manifestările extrapulmonare, care implică adesea inima sau ochii, sunt frecvente în rândul pacienților. Cu toate acestea, imediat după raportul actual al lui Fischer și colaboratorii, a fost publicat primul studiu de asociere care a implicat afro-americani (7). Principalele asocieri au fost găsite în regiunea HLA. Și, deși regiunea este cunoscută pentru dezechilibrul exhaustiv al legăturilor, o analiză extinsă a arătat că diferite alele, de exemplu NOTCH4, au conferit un risc independent de a dezvolta sarcoidoză în această populație. În afară de cohorta afro-americană, o cohortă euro-americană a fost studiată de Adrianto și colegii săi, ceea ce a arătat că unii loci de risc HLA erau împărtășiți, în timp ce alții erau specifici fiecărei etnii. Loci de risc ANXA11 și 12q13.3-q14.1 au fost reproduse atât în cohortele afro-americane, cât și în cele euro-americane, în timp ce RAB23 a fost găsit doar la afro-americani. Cu toate acestea, descoperirea actuală a lui Fischer și a colegilor, CCDC88B și locusul de risc C10ORF67 nu au fost găsite printre SNP-urile care conferă un risc asociat cu un P < 1 × 10-4 în niciuna dintre cohortele americane.

Sarcoidoza este cunoscută ca fiind o boală eterogenă. Diferențele dintre rezultatele GWAS-urilor europene și americane ar fi putut fi introduse de diferențele dintre criteriile de includere a cazurilor. În studiul lui Fischer și colaboratorii, toți pacienții cu sarcoidoză sufereau de boală pulmonară; cu toate acestea, implicarea pulmonară nu a fost obligatorie pentru includerea în studiul american. Mai mult, includerea în așa-numita populație ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) folosită de Adrianto și colaboratorii a necesitat o boală dovedită prin biopsie și a dus la includerea a doar 1% din cazurile cu boală acută.

Toate GWAS-urile sunt de acord că loci de risc nu sunt prezenți la toți pacienții și că riscul crescut pentru purtători este scăzut. Cu excepția HLA, loci de risc actuali în sarcoidoză nu pot explica heritabilitatea ridicată și nu pot identifica indivizii cu risc, nu pot ajuta la diagnosticare sau prezice prognosticul în practica clinică. Tendința de a analiza cohorte mai mari sau de a efectua metaanalize nu va rezolva imediat aceste probleme, deoarece, odată cu creșterea numărului, se va avea puterea statistică de a detecta riscuri și mai mici. Cu toate acestea, cohortele mai mari, împreună cu o fenotipare extinsă a bolii, vor permite detectarea anumitor gene implicate în evoluția bolii și în implicarea organelor. Prin urmare, o metaanaliză a rezultatelor array-urilor din cohortele europene și americane ar fi un pas logic următor.

În plus, cohortele mari vor crește, de asemenea, puterea de detectare a „alelelor neasociate”, iar în ceea ce privește grupul de boli imunoreglementate, aceste așa-numite „constatări negative” prezintă un interes deosebit. Constatările negative vor permite discriminarea între căile implicate în grupuri specifice de boli, de exemplu, în tulburările granulomatoase față de cele nongranulomatoase.

O altă complicație în înțelegerea geneticii sarcoidozei este heritabilitatea lipsă: posibila contribuție a variantelor cu frecvență a alelei minore (MAF) scăzută, definită ca fiind de aproximativ 0,5% < MAF < 5%, sau a variantelor rare (MAF < 0,5%) (8). Astfel de variante nu sunt suficient de frecvente pentru a fi captate de matricele actuale de genotipare GWA și nici nu au dimensiuni ale efectului suficient de mari pentru a fi detectate prin analiza clasică a legăturii în studiile familiale. Pentru dimensiuni modeste ale efectului, testarea asocierii poate necesita teste compozite ale „încărcăturii mutaționale” globale, comparând frecvențele mutațiilor cu efect funcțional potențial similar în cazuri și controale. Astfel de variante cu frecvență redusă ar putea avea dimensiuni substanțiale ale efectului fără a demonstra modele mendeliene clare de moștenire.

Este evident că sarcoidoza este una dintre numeroasele afecțiuni inflamatorii imunomediate cu o etiologie complexă care este asociată cu efectele mai multor gene și factori de mediu. În viitor, GWAS-urile ar trebui să se concentreze pe metaanaliză, pe fenotiparea bolii și, de preferință, să implice diferite grupuri etnice.

>
Secțiune:

Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, Thomsen SF. Ereditatea în sarcoidoză: un studiu gemelar bazat pe un registru. Thorax 2008;63:894-896.

Crossref, Medline, Google Scholar
Grutters JC, Drent M, van Den Bosch JMM. Sarcoidoza. În: du Bois RM, Richeldi L, editori. Bolile pulmonare interstițiale. Monografia Societății Europene de Pneumologie. Vol. 46. Sheffield, Marea Britanie: European Respiratory Society Journals; 2009. pp. 126-154.
Grunewald J. Review: role of genetics in susceptibility and outcome of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:380-389.

Crossref, Medline, Google Scholar
Fischer A, Schmid B, Ellinghaus D, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Lipinski S, Rosenstiel P, Zissel G, Höhne K, et al. Un nou locus de risc de sarcoidoză pentru europeni pe cromozomul 11q13.1. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:877-885.

Abstract, Medline, Google Scholar
Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Asocierea familială între diabetul de tip 1 și alte boli autoimune și conexe. Diabetologia 2009;52:1820–1828.

Crossref, Medline, Google Scholar
Cotsapas C, Voight BF, Rossin E, Lage K, Neale BM, Wallace C, Abecasis GR, Barrett JC, Behrens T, Cho J, et al.; FOCiS Network of Consortia. Partajarea omniprezentă a efectelor genetice în bolile autoimune. PLoS Genet 2011;7:e1002254.

Crossref, Medline, Google Scholar
Adrianto I, Lin CP, Hale JJ, Levin AM, Datta I, Parker R, Adler A, Kelly JA, Kaufman KM, Lessard CJ, et al. Studiul de asociere la nivel de genom al americanilor africani și europeni implică mai mulți loci împărtășiți și etnici specifici în susceptibilitatea la sarcoidoză. PLoS ONE 2012;7:e43907.

Crossref, Medline, Google Scholar
Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, McCarthy MI, Ramos EM, Cardon LR, Chakravarti A, et al. Găsirea heritabilității lipsă a bolilor complexe. Nature 2009;461:747-753.

Crossref, Medline, Google Scholar
Franke A, Fischer A, Nothnagel M, Becker C, Grabe N, Till A, Lu T, Müller-Quernheim J, Wittig M, Hermann A, et al. Analiza de asociere la nivel de genom în sarcoidoză și boala Crohn dezvăluie un locus de susceptibilitate comun pe 10p12.2. Gastroenterology 2008;135:1207–1215.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Franke A, Fischer A, Jacobs G, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Müller-Quernheim J, Krawczak M, Rosenstiel P, et al. Studiul de asociere la nivel de genom identifică ANXA11 ca un nou locus de susceptibilitate pentru sarcoidoză. Nat Genet 2008;40:1103-1106.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Till A, Müller-Quernheim J, Häsler R, Franke A, Gäde KI, Schaarschmidt H, Rosenstiel P, Nebel A, et al.; GenPhenReSa Consortium. Un studiu de asociere la nivelul întregului genom relevă dovezi de asociere cu sarcoidoza la 6p12.1. Eur Respir J 2011;38:1127-1135.

Crossref, Medline, Google Scholar
Hofmann S, Fischer A, Nothnagel M, Jacobs G, Schmid B, Wittig M, Franke A, Gaede KI, Schürmann M, Petrek M, și colab. Analiza de asociere la nivelul întregului genom relevă 12q13.3-q14.1 ca nou locus de risc pentru sarcoidoză. Eur Respir J (In press)

.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.