Articles

Pacient cu carcinoid tipic diagnosticat inițial ca carcinom neuroendocrin de grad înalt

Puncte de practică

  • Diagnosticul și clasificarea tumorilor neuroendocrine (NET) reprezintă o provocare.

  • Clasificarea patologică a NET toracice ar trebui să implice evaluarea atât a ratei de proliferare (Ki-67 și mitoze), cât și a diferențierii celulare (bine, moderat sau slab diferențiat).

  • Descriem un caz de NET toracică diagnosticată inițial în mod eronat ca carcinom neuroendocrin de grad înalt, fără a se efectua Ki-67 în timpul clasificării, ceea ce a dus la tratarea inutilă a pacientului cu chimioterapie agresivă.

  • Tratamentul standard de primă linie pentru carcinomul neuroendocrin de grad înalt constă în chimioterapie.

  • Răspunsul slab la chimioterapie a dus la rediagnosticarea acestei tumori ca fiind un carcinoid tipic.

  • Chimoterapia nu este recomandată pentru carcinoidele tipice, cu excepția cazului în care nu există alte opțiuni de tratament fezabile.

  • Curentele ghiduri de tratament recomandă everolimus ca terapie de primă linie pentru carcinoidele toracice avansate și progresive.

  • Acest caz evidențiază importanța unui diagnostic inițial precis pentru selectarea optimă a tratamentului.

Tumorile neuroendocrine (NET) sunt un grup eterogen de tumori maligne rare care apar din celulele neuroendocrine, cu aproximativ 25% din NET originare din tractul respirator . NET pulmonare pot fi clasificate în patru subtipuri în conformitate cu criteriile OMS: carcinoide tipice (TC); carcinoide atipice (AC); carcinom neuroendocrin cu celule mari (LCNEC) și carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC), pe baza criteriilor de diagnostic histologic, inclusiv: dimensiunea celulelor; morfologia celulară; indicele mitotic; modelele de creștere arhitecturală și necroza .

Două caracteristici cheie care ajută la distingerea între subtipurile de NET pulmonar și ajută la orientarea deciziilor de tratament sunt gradul de agresivitate (rata mitotică și indicele de proliferare Ki-67) și gradul de necroză . TC și AC sunt NET pulmonare bine diferențiate, de grad scăzut sau intermediar. TC sunt definite ca tumori care măsoară 0,5 cm sau mai mult, cu mai puțin de două mitoze la 2 mm2 de suprafață tumorală viabilă și lipsite de necroză, în timp ce AC prezintă în mod caracteristic 2-10 mitoze la 2 mm2, cu necroză focală . LCNEC și SCLC sunt NET pulmonare slab diferențiate, de grad înalt, ambele demonstrând o rată mare de mitoze, mai mare de zece la 2 mm2 și necroză extinsă . LCNEC și SCLC se diferențiază între ele în principal pe baza dimensiunii celulelor și a altor caracteristici citologice . În timp ce utilitatea Ki-67 pentru a distinge TC de AC nu este încă stabilită, acesta este un marker util pentru a distinge carcinoidele de LCNEC și SCLC, deoarece rata de proliferare în aceste tumori este foarte mare în comparație cu carcinoidele .

Sistemul de clasificare al OMS pentru subtipurile de NET pulmonare se aplică cel mai bine la specimene chirurgicale corect manipulate și fixate în mod optim . Diferențele subtile pot face dificilă clasificarea histopatologică, în special în cazul biopsiilor mici sau al probelor de citologie prin aspirație cu ac fin sau din cauza erorilor de manipulare a probelor/procedurale . În plus, ratele de proliferare a celulelor NET pot varia între diferite regiuni din cadrul aceleiași tumori . Rata mitotică și indicele Ki-67 pot fi, de asemenea, discordante; de exemplu, rata mitotică ar putea indica o tumoare de grad scăzut, în timp ce indicele Ki-67 indică o tumoare de grad mai înalt . În general, clasificarea NET se bazează pe situsul sau indicatorul tumoral cel mai agresiv (foarte proliferativ).

Clasificarea histologică corectă a NET pulmonare avansate la momentul diagnosticului este critică pentru a ghida luarea deciziilor de tratament. Tratamentul standard de primă linie pentru SCLC și LCNEC constă în chimioterapie, cu cisplatin sau carboplatin în combinație cu etopozid recomandat pentru SCLC . Cu toate acestea, chimioterapia nu este recomandată pentru carcinoidele pulmonare, cu excepția cazului în care nu există alte opțiuni de tratament fezabile și poate fi luată în considerare numai în cazul AC avansate, agresive (carcinoide cu proliferare ridicată) . Pentru carcinoidele avansate, progresive, se recomandă everolimus ca terapie de primă linie, cu excepția cazului în care se pot lua în considerare analogii de somatostatină (octreotidă cu acțiune prelungită repetabilă sau lanreotidă) (de exemplu, în CT cu receptori de somatostatină care exprimă o creștere lentă) . Everolimus este primul agent care a primit aprobarea de reglementare din SUA pentru NET pulmonare bine diferențiate (TC și AC), pe baza studiului de fază III RADIANT-4 .

Diagnosticarea LCNEC sau SCLC ca tumoare carcinoidă de grad inferior poate constitui o oportunitate ratată pentru inițierea la timp a unei terapii citotoxice agresive. Invers, diagnosticarea unei tumori carcinoide ca LCNEC sau SCLC poate expune în mod inutil pacienții la toxicitatea chimioterapiei și îi expune la riscul de progresie precoce a bolii. Deși suprainterpretarea carcinoizilor ca tumoare mai agresivă este un eveniment rar, acesta rămâne un risc foarte real în practica clinică .

În cele ce urmează, descriem caracteristicile bolii și managementul unui pacient diagnosticat inițial cu un carcinom neuroendocrin de grad înalt, la care s-a stabilit ulterior că avea un CT de grad scăzut.

Cazul

În noiembrie 2010, un bărbat haitian de 78 de ani, niciodată fumător, s-a prezentat cu dureri la brațul drept. Imagistica radiografică a evidențiat o masă humerală. O biopsie a humerusului proximal a evidențiat un carcinom neuroendocrin de grad înalt, metastatic, mixt cu celule mari și mici, fără Ki-67 efectuat. Pacientul a fost supus unei intervenții chirurgicale și i s-a pus o tijă pentru a stabiliza osul; nu a primit nicio chimioterapie sau radioterapie adjuvantă și ulterior a fost pierdut de la urmărire.

Pacientul nu a avut nicio monitorizare sau imagistică de supraveghere efectuată timp de 2 ani. În decembrie 2012, pacientul s-a prezentat cu durere și umflături în regiunea umărului. Imagistica prin tomografie computerizată (CT) a toracelui și a membrului superior drept a evidențiat o leziune litiazică mare la nivelul humerusului proximal drept, o masă mediastinală și noduli pulmonari. În februarie 2013, a fost inițiată chimioterapie cu carboplatin + etoposid timp de șase cicluri, împreună cu radioterapie paliativă la nivelul umărului, urmată de supraveghere. În noiembrie 2013 a fost inițiat paclitaxel săptămânal, urmat de vinorelbină ca monoterapie în noiembrie 2014; cu toate acestea, nu a fost observat un răspuns semnificativ la niciunul dintre aceste tratamente. În decembrie 2014, o tomografie cu emisie de pozitroni/ scanare CT a evidențiat o boală metastatică extinsă. Tratamentul cu carboplatin + etopozid a fost reluat în ianuarie 2015, iar pacientul a finalizat șase cicluri de tratament până în mai 2015, cu cel mai bun răspuns de boală stabilă; apoi a fost inițiat sub supraveghere.

În ianuarie 2016, o tomografie computerizată toracică a evidențiat o creștere a masei infiltrative heterogene mari care implica mediastinul. Biopsia ghidată prin CT a masei mediastinale a fost efectuată în februarie 2016 și a arătat o tumoare carcinoidă fără necroză, <2 mitoze pe 10 câmpuri de mare putere și un indice de proliferare Ki-67 <2%. Imunohistochimia a fost puternic pozitivă pentru CgA și sinaptofizină și negativă pentru TTF-1, napsina A, antigenul prostatic specific, fosfataza antigenului prostatic specific și KX3.

Pacientul a fost trimis la instituția noastră în martie 2016. La acest moment, acidul 5-hidroxiindolacetic urinar a fost ridicat la 10,7 mg/24 h (interval de referință: 2-8 mg/24 h) . Un Octreoscan a arătat o masă mare de țesut moale infiltrativă în mediastin care măsoară 11,5 × 11,5 cm, cu captare difuză, pe lângă leziuni active în plămâni, ficat și oase. Pe baza evoluției naturale indolente a bolii, împreună cu lipsa unui răspuns semnificativ sau a progresiei pe parcursul mai multor tratamente, am considerat că diagnosticul cel mai probabil este o tumoare carcinoidă (TC) de grad scăzut. Pacientul a început un tratament cu temozolomidă + capecitabină, împreună cu octreotidă LAR și denosumab.

În aprilie 2016, imagistica cu raze X a evidențiat o leziune mare, expansivă și distructivă în interiorul humerusului proximal drept (hardware-ul chirurgical din interiorul humerusului părea bine așezat și intact; Figura 1). Densitatea nodulilor din lobul inferior lateral drept a corespuns unor noduli pulmonari, așa cum s-a observat la tomografia computerizată toracică din luna precedentă. Tomografia computerizată a identificat doi noduli pulmonari hipermetabolici adiacenți în lobul inferior stâng, măsurând 1,5 × 1,2 cm cu o valoare standard de absorbție (SUV) de 6,3 și 0,9 × 1,1 cm cu SUV de 5,7. Au fost observați noduli pulmonari suplimentari cu un nivel mai scăzut de captare a 18-fluorodeoxiglucozei, inclusiv un nodul de 0,5 cm în segmentul superior al lobului inferior drept, SUV 1,4 și un nodul de 0,9 cm la baza plămânului drept, SUV 2,2 (Figura 2). În august 2016, pacientul s-a prezentat cu o masă pe brațul drept și este planificată radioterapia paliativă (Figura 3). În cazul în care pacientul prezintă dovezi suplimentare de progresie a bolii, este planificată trecerea la tratamentul cu everolimus.

Figura 1. Radiografie care relevă o leziune mare, expansivă și distructivă în cadrul humerusului proximal drept și densități de noduli în lobul inferior lateral drept.
Figura 2. Tomografie computerizată recentă care identifică doi noduli pulmonari hipermetabolici adiacenți în lobul inferior stâng.
Figura 3. Masă pe brațul drept al pacientului în august 2016.

Discuție

Acest caz evidențiază importanța clasificării histopatologice exacte a NET toracice la diagnostic pentru a asigura o abordare terapeutică adecvată și în timp util. În cazul acestui caz, s-a ajuns la un eventual diagnostic de TC doar pe baza evoluției indolente a bolii și a lipsei de răspuns la tratament. Diagnosticul inițial a dus la mai multe iterații de terapie sistemică suboptimală și agresivă, cu o întârziere substanțială (≈6 ani) în inițierea tratamentului adecvat. Deși ne bazăm pe patologi pentru a pune un diagnostic histologic, trebuie să includem și judecata clinică pentru a ne ghida deciziile de tratament. Faptul că pacientul era nefumător, precum și natura indolentă a bolii, au fost indicatori că, probabil, biopsia inițială nu ne oferea o imagine completă.

Acest caz este similar cu cele ale lui Pelosi et al. care au raportat o serie de șapte cazuri de carcinoide pulmonare (două TC și cinci AC) care au fost diagnosticate inițial ca SCLC. Artefactul de strivire apăruse în cinci din cele șapte cazuri, ceea ce a contribuit probabil la dificultățile în clasificarea tumorii. Ca urmare, șase dintre cei șapte pacienți au primit chimioterapie citotoxică preoperatorie înainte de a primi un diagnostic corect de carcinoid pulmonar .

Aceste rapoarte de caz subliniază provocările cu care se confruntă patologii experți în clasificarea definitivă a probelor de NET toracice. Aceste dificultăți au fost demonstrate într-un studiu realizat de den Bakkar și colab. , care au colectat lame de la 170 de cazuri diagnosticate ca SCLC, LCNEC sau carcinom pulmonar neuroendocrin general. Lamele au fost distribuite la nouă patologi cu un interes special în patologia pulmonară, cărora li s-a cerut să analizeze și să clasifice probele folosind criteriile OMS. A existat un diagnostic unanim în doar 20 de cazuri, un consens majoritar în 117 cazuri și niciun consens în 33 de cazuri. Numărul de cazuri diagnosticate ca SCLC a variat de la 49 la 109, în timp ce diagnosticele de LCNEC au variat între 14 și 85 de cazuri .

Indicatorii de agresivitate tumorală sunt markeri importanți pentru clasificarea NET toracice. Într-o analiză a 200 de pacienți cu NET pulmonare, Travis et al. au constatat că numărul mitotic a fost singurul factor de prognostic independent, subliniind importanța unei clasificări precise în această clasă de tumori. În plus, Ki-67 poate ajuta la distingerea între carcinoizi și alte subtipuri de NET pulmonare. Imunoreactivitatea Ki-67 tinde să fie bine conservată chiar și în probele cu artefacte de strivire și este considerat a fi markerul cel mai fiabil în cazurile în care Ki-67 și rata mitotică sunt discordante . De asemenea, în probele citologice mici, este probabil ca un număr mai mare de celule să exprime Ki-67 decât să fie în mitoză activă . Valoarea Ki-67 ca marker a fost clar demonstrată în articolul menționat anterior al lui Pelosi et al. ; în comparație cu cazurile de SCLC, cele șapte cazuri de carcinoid au avut indici Ki-67 scăzuți (1-17%), în timp ce toate cazurile de control de SCLC au prezentat Ki-67 >50% (60-96%).

În ceea ce privește alți markeri de interes, niveluri mai ridicate de imunoreactivitate CgA și sinaptofizină au fost identificate în rândul cazurilor de carcinoid în comparație cu SCLC . TTF-1 se găsește rar în TC și AC; de exemplu, doar unul dintre cele șapte cazuri din raportul lui Pelosi et al. a prezentat imunoreactivitate focală la TTF-1, dar TTF-1 a fost exprimat în mod constant în rândul SCLC . Acești markeri, împreună cu rata mitotică și Ki-67, ar trebui să fie luați în considerare împreună atunci când se clasifică eșantioanele de țesut NET pulmonar.

Concluzie

Din experiența noastră clinică, concluzionăm că diagnosticarea TC/AC ca carcinom neuroendocrin de grad înalt poate duce la întârzieri în inițierea tratamentului adecvat sau la utilizarea unor abordări terapeutice ineficiente, agresive, fără beneficii clare. De asemenea, un tratament neadecvat poate expune în mod inutil pacienții la o toxicitate excesivă legată de tratament și la o calitate redusă a vieții. Se preconizează că o mai bună conștientizare a procedurilor corecte de manipulare a probelor și a nuanțelor markerilor NET pulmonari cunoscuți va îmbunătăți acuratețea clasificării tumorale și, prin urmare, rezultatele pentru pacienți.

Recunoștințe

Le mulțumim lui LM Balfe, PA-C, de la Sylvester Comprehensive Cancer Center și University of Miami Miller School of Medicine, pentru asistență în pregătirea materialelor privind cazurile pacienților.

Dezvăluirea intereselor financiare & concurente

M Jahanzeb a primit granturi de cercetare de la Lilly, AbbVie, Genentech, Ipsen și Novartis. A fost consultant pentru AbbVie, Genentech, Ipsen și Novartis. Autorii nu au alte afilieri relevante sau implicări financiare cu nicio organizație sau entitate care are un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris, în afară de cele dezvăluite.

Asistența medicală la redactare a fost oferită de ApotheCom și a fost finanțată de Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Dezvăluirea consimțământului informat

Autorii declară că au obținut consimțământul informat verbal și scris din partea pacientului/pacienților pentru includerea istoricului lor medical și de tratament în cadrul acestui raport de caz.

  • 1 National Comprehensive Cancer Network. Ghidul de practică clinică în oncologie al NCCN. Small Cell Lung Cancer Version 2 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf.Google Scholar
  • 2 Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart (Clasificarea OMS a tumorilor pulmonare, pleurei, timusului și inimii). International Agency for Research on Cancer, Lyon, Franța (2015).Google Scholar
  • 3 Pelosi G, Rodriguez J, Viale G, Rosai J. Typical and atypical pulmonary carcinoid tumor overdiagnosed as small cell carcinoma on biopsy specimens: a major pitfall in the management of lung cancer patients. Am. J. Surg. Pathol. 29(2), 179-187 (2005).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 4 Klimstra DS. Raportarea patologică a tumorilor neuroendocrine: elemente esențiale pentru un diagnostic, o clasificare și o stadializare precise. Semin. Oncol. 40(1), 23-36 (2013). 40(1), 23-36 (2013).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 5 National Comprehensive Cancer Network. Ghidul de practică clinică în oncologie al NCCN. Non-Small Cell Lung Cancer Version 3 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.Google Scholar
  • 6 National Comprehensive Cancer Network. Ghidul de practică clinică NCCN în oncologie. Neuroendocrine Tumors Version 2 (2016). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf.Google Scholar
  • 7 Pavel M, O’Toole D, Costa F et al. All other Vienna Consensus Conference participants, ENETS Consensus Guidelines update for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site. Neuroendocrinology 103(2), 172-185 (2016).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 8 Yao JC, Fazio N, Singh S et al. For the RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group. Everolimus pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine avansate, nefuncționale, ale plămânilor sau ale tractului gastrointestinal (RADIANT-4): un studiu randomizat, controlat cu placebo, de fază III. Lancet 387(10022), 968-977 (2016).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 9 Vinik A, Feliberti E, Perry RR. Tumorile carcinoide. . În: In: Endotext. De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. (Eds). MDText.com Inc., MA, SUA (2000). www.endotext.org/chapter/carcinoid-tumors/.Google Scholar
  • 10 den Bakker MA, Willemsen S, Grünberg K et al. Small cell carcinoma of the lung and large cell neuroendocrine carcinoma interobserver interobserver variability. Histopathology 56(3), 356-363 (2010). crossref, Medline, Google Scholar
  • 11 Travis WD, Rush W, Flieder DB et al. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am. J. Surg. Pathol. 22(8), 934-944 (1998).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar

.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.