Articles

Patient med typisk karcinoid som initialt diagnostiserades som höggradigt neuroendokrint karcinom

Praktikpunkter

  • Diagnostik och klassificering av neuroendokrina tumörer (NET) är en utmaning.

  • Patologisk klassificering av thorakala NET bör innefatta bedömning av både proliferationshastighet (Ki-67 och mitoser) och celldifferentiering (väl, måttligt eller dåligt differentierad).

  • Vi beskriver ett fall av thorakal NET som först felaktigt diagnostiserades som höggradig neuroendokrin tumör, utan att någon Ki-67 utfördes under klassificeringen, vilket ledde till att patienten behandlades onödigtvis med aggressiv kemoterapi.

  • Standardbehandling i första linjen för höggradigt neuroendokrint karcinom består av kemoterapi.

  • Det dåliga svaret på kemoterapier ledde till att denna tumör omdiagnostiserades som en typisk karcinoid.

  • Kemoterapi rekommenderas inte för typiska karcinoider, såvida det inte finns några andra genomförbara behandlingsalternativ.

  • Aktuella behandlingsriktlinjer rekommenderar everolimus som förstahandsbehandling för avancerade och progressiva thorakala karcinoider.

  • Detta fall belyser betydelsen av en korrekt initial diagnos för ett optimalt val av behandling.

Neuroendokrina tumörer (NET) är en heterogen grupp av sällsynta maligniteter som uppstår från neuroendokrina celler, med cirka 25 % av NET som har sitt ursprung i luftvägarna . NET i lungorna kan klassificeras i fyra subtyper enligt WHO:s kriterier: typiska karcinoider (TC), atypiska karcinoider (AC), storcelligt neuroendokrint karcinom (LCNEC) och småcelligt lungkarcinom (SCLC), baserat på histologiska diagnostiska kriterier, bland annat cellstorlek, cellmorfologi, mitotiskt index, arkitektoniska tillväxtmönster och nekros .

Två nyckelegenskaper som hjälper till att skilja mellan subtyper av lung-NET och som hjälper till att vägleda behandlingsbeslut är graden av aggressivitet (mitotisk hastighet och Ki-67-proliferationsindex) och omfattningen av nekros . TC och AC är väldifferentierade, låg- eller medelklassiga lung-NET. TC definieras som tumörer som mäter 0,5 cm eller mer, med färre än två mitoser per 2 mm2 livskraftig tumöryta och utan nekros, medan AC karakteriseras av 2-10 mitoser per 2 mm2 med fokal nekros . LCNEC och SCLC är dåligt differentierade, höggradiga lung-NET, som båda uppvisar en hög mitosfrekvens på mer än tio mitoser per 2 mm2 och omfattande nekros. LCNEC och SCLC skiljer sig främst från varandra på grundval av cellstorlek och andra cytologiska egenskaper . Även om nyttan av Ki-67 för att skilja TC från AC ännu inte är fastställd, är det en användbar markör för att skilja karcinoider från LCNEC och SCLC, eftersom proliferationshastigheten i dessa tumörer är mycket hög jämfört med karcinoider .

WHO:s klassificeringssystem för subtyper av pulmonell NET tillämpas bäst på korrekt hanterade och optimalt fixerade kirurgiska prover . Subtila skillnader kan göra histopatologisk klassificering svår, särskilt i små biopsier eller finnålsaspirationscytologiprover eller på grund av provhantering/procedurfel . Dessutom kan spridningen av NET-celler variera mellan olika regioner inom samma tumör . Mitosfrekvensen och Ki-67-indexet kan också vara oförenliga; till exempel kan mitosfrekvensen indikera en tumör av låg grad, medan Ki-67-indexet indikerar en tumör av högre grad . I allmänhet baseras NET-klassificeringen på det mest aggressiva (starkt proliferativa) tumörstället eller indikatorn.

Korrekt histologisk klassificering av avancerad lung-NET vid diagnosen är avgörande för att vägleda behandlingsbeslut. Standardbehandling i första linjen för SCLC och LCNEC består av kemoterapi, med cisplatin eller karboplatin i kombination med etoposid som rekommenderas för SCLC . Kemoterapi rekommenderas dock inte för lungkarcinoider om det inte finns några andra genomförbara behandlingsalternativ och kan endast övervägas för avancerade, aggressiva AC (högprolifererande karcinoider) . För avancerade, progressiva karcinoider rekommenderas everolimus som förstahandsbehandling, såvida inte somatostatinanaloger (oktreotid långtidsverkande repeterbar eller lanreotid) kan övervägas (t.ex. i TC med somatostatinreceptorer som uttrycker långsam tillväxt) . Everolimus är det första medlet som har fått ett amerikanskt myndighetsgodkännande för väldifferentierade lung-NET (TC och AC), baserat på fas III-studien RADIANT-4 .

Diagnostisering av LCNEC eller SCLC som en lägre grads karcinoidtumör kan utgöra ett missat tillfälle för att i rätt tid inleda aggressiv cytotoxisk terapi. Omvänt kan diagnosen av en karcinoid tumör som LCNEC eller SCLC utsätta patienterna onödigtvis för kemoterapitoxicitet och utsätta dem för risk för tidig sjukdomsprogression. Även om övertolkning av karcinoider som en mer aggressiv tumör är en sällsynt företeelse, är detta fortfarande en mycket verklig risk i klinisk praxis .

Här beskriver vi sjukdomsegenskaperna och hanteringen av en patient som ursprungligen diagnostiserades med ett höggradigt neuroendokrint karcinom, som senare fastställdes ha ett låggradigt TC.

Fall

I november 2010 presenterade sig en 78-årig haitisk man, aldrig rökare, med smärta i höger arm. Radiografisk avbildning visade en humeral massa. En proximal humerusbiopsi avslöjade ett höggradigt, metastatiskt, blandat stor- och småcelligt neuroendokrint karcinom, utan att Ki-67 utfördes. Patienten genomgick en operation och fick en stav placerad för att stabilisera benet; han fick ingen adjuvant kemoterapi eller strålning och försvann därefter från uppföljningen.

Patienten fick ingen uppföljning eller övervakningsbilder gjorda på 2 år. I december 2012 presenterade sig patienten med smärta och svullnad i axelregionen. Datortomografi (CT) av bröstet och höger övre extremitet visade en stor lytisk lesion i proximala höger humerus, mediastinal massa och lungknutor. I februari 2013 inleddes kemoterapi med karboplatin + etoposid i sex cykler tillsammans med palliativ strålbehandling av axeln, följt av övervakning. Veckovis paclitaxel inleddes i november 2013, följt av vinorelbin som monoterapi i november 2014, men inget signifikant svar på någon av behandlingarna observerades. I december 2014 visade en positronemissionstomografi/CT-skanning på en utbredd metastaserad sjukdom. Behandlingen med karboplatin + etoposid återupptogs i januari 2015 och patienten avslutade sex behandlingscykler i maj 2015, med ett bästa svar i form av stabil sjukdom; han började sedan på övervakning.

I januari 2016 avslöjade en lungtomografi en ökning av den stora heterogena infiltrerande massan som involverade mediastinum. CT-styrd biopsi av den mediastinala massan utfördes i februari 2016 och visade en karcinoid tumör utan nekros, <2 mitoser per 10 högstyrkefält och ett Ki-67-proliferationsindex <2 %. Immunohistokemi var starkt positiv för CgA och synaptofysin och negativ för TTF-1, napsin A, prostataspecifikt antigen, prostataspecifikt antigenfosfatas och KX3.

Patienten remitterades till vår institution i mars 2016. Vid denna tidpunkt var urinens 5-hydroxyindoleacetiksyra förhöjd till 10,7 mg/24 h (referensintervall: 2-8 mg/24 h) . En Octreoscan visade en stor infiltrativ mjukdelsmassa i mediastinum som mätte 11,5 × 11,5 cm med diffust upptag, förutom aktiva lesioner i lungor, lever och ben. Baserat på det indolenta naturliga sjukdomsförloppet, tillsammans med avsaknad av signifikant respons eller progression under flera behandlingar, ansåg vi att den mest sannolika diagnosen var en låggradig karcinoid tumör (TC). Patienten påbörjades behandling med temozolomid + capecitabin, tillsammans med oktreotid LAR och denosumab.

I april 2016 avslöjade röntgenbilder en stor, expansiv och destruktiv lesion i proximala högra humerus (kirurgiskt hårdvara i humerus föreföll välsittande och intakt; figur 1). Knotentätheter i den laterala högra nedre loben motsvarade lungknölar, vilket observerades i lungtomografin från föregående månad. Vid datortomografin identifierades två intilliggande hypermetabola lungknutor i den vänstra nedre loben med måtten 1,5 × 1,2 cm med ett standardupptagningsvärde (SUV) på 6,3 och 0,9 × 1,1 cm med ett SUV på 5,7. Ytterligare lungknutor sågs med 18-fluorodeoxyglukosupptag på lägre nivå, bland annat en 0,5 cm stor knöl i det övre segmentet av den högra nedre loben, SUV 1,4 och en 0,9 cm stor knöl vid den högra lungbasen, SUV 2,2 (figur 2). I augusti 2016 presenterade sig patienten med en massa på höger arm och palliativ strålbehandling är planerad (figur 3). Om patienten uppvisar ytterligare tecken på sjukdomsprogression planeras en övergång till behandling med everolimus.

Figur 1. Röntgenbild som visar en stor, expansiv och destruktiv lesion i proximala högra humerus och nodulära tätheter i laterala högra nedre loben.
Figur 2. Nyligen utförd datortomografi som identifierar två intilliggande hypermetabola lungknutor i vänster nedre lober.
Figur 3. Massan på patientens högra arm i augusti 2016.

Diskussion

Detta fall belyser vikten av korrekt histopatologisk klassificering av thorax-NET vid diagnosen för att säkerställa en snabb och lämplig behandling. I det här fallet nåddes den slutliga diagnosen TC endast på grundval av det indolenta sjukdomsförloppet och bristen på svar på behandling. Den första diagnosen resulterade i flera iterationer av suboptimal och aggressiv systemisk behandling, med en avsevärd fördröjning (≈6 år) i inledandet av lämplig behandling. Även om vi förlitar oss på att patologerna ställer en histologisk diagnos måste vi också inkludera klinisk bedömning för att vägleda våra behandlingsbeslut. Det faktum att patienten var icke-rökare, liksom sjukdomens indolenta karaktär, var indikatorer på att den första biopsin kanske inte gav oss en fullständig bild.

Detta fall liknar de fall som Pelosi et al. rapporterade om en serie av sju fall av lungkarcinoider (två TC och fem AC) som ursprungligen diagnostiserades som SCLC. Crush artefakt hade förekommit i fem av de sju fallen, vilket sannolikt bidrog till svårigheterna med tumörklassificeringen. Som ett resultat av detta fick sex av de sju patienterna preoperativ cytotoxisk kemoterapi innan de fick en korrekt lungkarcinoiddiagnos .

Dessa fallrapporter understryker de utmaningar som expertpatologer står inför när det gäller att slutgiltigt klassificera thorakala NET-prover. Dessa svårigheter påvisades i en studie av den Bakkar et al. som samlade in preparat från 170 fall som diagnostiserats som SCLC, LCNEC eller allmänt neuroendokrint lungkarcinom. Objekten delades ut till nio patologer med särskilt intresse för lungpatologi, som ombads att granska och klassificera proverna med hjälp av WHO:s kriterier. Det fanns en enhällig diagnos i endast 20 fall, en majoritetskonsensus i 117 fall och ingen konsensus i 33 fall. Antalet fall som diagnostiserades som SCLC varierade från 49 till 109, medan diagnoserna av LCNEC varierade mellan 14 och 85 fall .

Indikatorer för tumöraggressivitet är viktiga markörer för klassificering av thorakala NET. I en analys av 200 patienter med pulmonell NET fann Travis et al. att mitotiskt antal var den enda oberoende prognostiska faktorn, vilket understryker vikten av noggrann klassificering i denna tumörklass. Dessutom kan Ki-67 hjälpa till att skilja mellan karcinoider och andra subtyper av lung-NET. Ki-67-immunoreaktiviteten tenderar att vara välbevarad även i prover med crush artefakt och anses vara den mer tillförlitliga markören i fall där Ki-67 och mitotisk frekvens inte stämmer överens . I små cytologiska prover är det också troligt att ett större antal celler uttrycker Ki-67 än att de befinner sig i aktiv mitos . Värdet av Ki-67 som markör visades tydligt i den ovannämnda artikeln av Pelosi et al. ; jämfört med SCLC-fall hade de sju karcinoidfallen låga Ki-67-index (1-17 %), medan alla kontrollfall av SCLC uppvisade Ki-67 >50 % (60-96 %).

Med avseende på andra markörer av intresse har högre nivåer av CgA- och synaptofysinimmunreaktivitet identifierats bland karcinoidfallen jämfört med SCLC . TTF-1 finns sällan i TC och AC; till exempel visade endast ett av de sju fallen i rapporten av Pelosi et al. fokal immunoreaktivitet för TTF-1, men TTF-1 var konsekvent uttryckt bland SCLC . Dessa markörer, tillsammans med mitotisk frekvens och Ki-67, bör beaktas tillsammans när man klassificerar vävnadsprover av lung-NET.

Slutsats

Utifrån vår kliniska erfarenhet drar vi slutsatsen att diagnosen TC/AC som höggradigt neuroendokrint karcinom kan leda till att man fördröjer inledandet av lämplig behandling eller använder ineffektiva, aggressiva behandlingsmetoder utan tydlig nytta. Olämplig behandling kan också utsätta patienterna i onödan för överdriven behandlingsrelaterad toxicitet och försämrad livskvalitet. Ökad medvetenhet om korrekta provhanteringsrutiner och nyanserna hos kända NET-markörer i lungorna förväntas förbättra tumörklassificeringens noggrannhet och därmed förbättra patienternas resultat.

Acknowledgements

Vi tackar LM Balfe, PA-C, vid Sylvester Comprehensive Cancer Center och University of Miami Miller School of Medicine för hjälp med förberedelse av patientfallsmaterialet.

Finansiella & konkurrerande intressen

M Jahanzeb har fått forskningsbidrag från Lilly, AbbVie, Genentech, Ipsen och Novartis. Han har varit konsult för AbbVie, Genentech, Ipsen och Novartis. Författarna har inga andra relevanta kopplingar eller ekonomiska engagemang med någon organisation eller enhet som har ett ekonomiskt intresse i eller ekonomisk konflikt med ämnet eller materialet som diskuteras i manuskriptet förutom de som avslöjats.

Medicinskt skrivhjälp tillhandahölls av ApotheCom och finansierades av Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Informerat samtycke

Författarna uppger att de har erhållit muntligt och skriftligt informerat samtycke från patienten/patienterna för att inkludera deras medicinska och behandlingshistoria i den här fallrapporten.

  • 1 National Comprehensive Cancer Network. NCCN:s riktlinjer för klinisk praxis inom onkologi. Small Cell Lung Cancer Version 2 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf.Google Scholar
  • 2 Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO:s klassificering av tumörer i lungan, lungsäcken, tymus och hjärtat. International Agency for Research on Cancer, Lyon, Frankrike (2015).Google Scholar
  • 3 Pelosi G, Rodriguez J, Viale G, Rosai J. Typiska och atypiska lungkarcinoidtumörer överdiagnostiserade som småcellscancer på biopsiprover: en stor fallgrop i behandlingen av lungcancerpatienter. Am. J. Surg. Pathol. 29(2), 179-187 (2005).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 4 Klimstra DS. Patologirapportering av neuroendokrina tumörer: viktiga element för korrekt diagnos, klassificering och stadieindelning. Semin. Oncol. 40(1), 23-36 (2013).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 5 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer Version 3 (2017). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.Google Scholar
  • 6 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendocrine Tumors Version 2 (2016). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf.Google Scholar
  • 7 Pavel M, O’Toole D, Costa F et al. All other Vienna Consensus Conference participants, ENETS Consensus Guidelines update for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site. Neuroendocrinology 103(2), 172-185 (2016).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 8 Yao JC, Fazio N, Singh S et al. För RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, Phase III study. Lancet 387(10022), 968-977 (2016).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 9 Vinik A, Feliberti E, Perry RR. Carcinoidtumörer. . In: Endotext. De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. (Eds). MDText.com Inc. MA, USA (2000). www.endotext.org/chapter/carcinoid-tumors/.Google Scholar
  • 10 den Bakker MA, Willemsen S, Grünberg K et al. Small cell carcinoma of the lung and large cell neuroendocrine carcinoma interobserver variability. Histopathology 56(3), 356-363 (2010).Crossref, Medline, Google Scholar
  • 11 Travis WD, Rush W, Flieder DB et al. Överlevnadsanalys av 200 pulmonella neuroendokrina tumörer med förtydligande av kriterierna för atypisk karcinoid och dess separation från typisk karcinoid. Am. J. Surg. Pathol. 22(8), 934-944 (1998).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar

.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.